Investigadores de la Universidad de Chicago han desarrollado una herramienta de detección genética que identificó dos factores clave que permiten que el virus de la influenza infecte las células pulmonares humanas. La técnica utiliza nuevas herramientas de edición de genes para crear una biblioteca de células modificadas, a cada una le falta un gen diferente, lo que permite a los científicos ver qué cambios afectan su respuesta a la gripe. Esto a su vez podría identificar posibles objetivos para los medicamentos antivirales.
"Nuestros tratamientos actuales para la gripe son limitados. Las vacunas tienen una eficacia variable, y el virus tiene una propensión a mutar para que los medicamentos antivirales no funcionen tan bien", dijo Julianna Han, una estudiante graduada en microbiología en UChicago y autora principaldel estudio, publicado el 10 de abril de 2018 en Informes de celda . "La próxima ola de tratamientos antivirales estará dirigida en parte hacia el huésped, por lo que nuestro trabajo nos ayuda a comprender mejor qué proteínas y vías utiliza el virus de la gripe".
Han y Balaji Manicassamy, PhD, profesor asistente de microbiología en UChicago y autor principal del estudio, utilizaron herramientas de edición de genes CRISPR / Cas9 que permiten a los científicos eliminar selectivamente o desactivar genes específicos. Crearon una biblioteca de genes modificados.células pulmonares epiteliales humanas, las células que recubren las vías respiratorias y son las primeras en ser infectadas por el virus de la gripe. A cada célula le faltaba un gen diferente, creando casi 19,000 variaciones genéticas diferentes de la célula.
Luego, los investigadores expusieron las células a la cepa de la gripe H5N1, un tipo de virus de la gripe A comúnmente conocido como gripe aviar. Si el virus pudo infectar y matar una de las células huésped, eso significa el gen y las proteínasla producción no jugó un papel en la capacidad de replicación del virus. Si la célula sobrevivió, eso significa que su genoma modificado de alguna manera la hizo resistente al virus; ahora le faltaba una vía en la que el virus dependía para replicarse y hacer sutrabajo sucio.
Después de cinco rondas de exposición de las células al virus H5N1, Han y Manicassamy se quedaron con un conjunto de células que eran bastante resistentes a la gripe. Cuando examinaron lo que estos resistentes sobrevivientes tenían en común, dos genes se destacaron.SLC35A1, codifica una proteína que ayuda a crear un receptor para la gripe en la superficie de la célula. Esto tiene sentido: si elimina SLC35A1, no hay nada para que el virus se adhiera e infecte al huésped.
El segundo gen, CIC, es más intrigante. Es un regulador negativo del sistema inmune innato, lo que significa que ayuda a cerrar la respuesta inmune predeterminada de la célula a los invasores extraños. Cuando CIC se apaga, otros genes que producen respuestas antivirales e inflamatoriasse les permite disparar y combatir el virus, por lo que las células de prueba que faltan son resistentes a la gripe.
Pero no podría simplemente eliminar un gen como el CIC de forma permanente como un medio para combatir la gripe. El cuerpo necesita mecanismos para apagar el sistema inmunológico una vez que la infección desaparece. De lo contrario, podría entrar en sobremarcha y dañar ellas propias células del cuerpo, que es lo que sucede en los trastornos autoinmunes. Por otro lado, ciertos cánceres pueden explotar un regulador negativo como el CIC para suprimir las respuestas inmunes mientras las células tumorales se desenfrenan.
"Al desactivar CIC, ahora permitimos la expresión de genes antivirales que pueden responder a la infección de la gripe", dijo Manicassamy. "Pero también es probable que esté regulando la expresión de genes inflamatorios en la autoinmunidad y algunos tipos de cáncer. Es un nuevo giro quepuede ser ampliamente aplicable a otras enfermedades además de la gripe "
Una vez que identificaron los dos genes clave involucrados en la respuesta H5N1, Han y Manicassamy expusieron las células a otros patógenos para detectar más elementos comunes. CIC también fue importante para todas las cepas de gripe y varios virus de ARN, o virus que contienen genomas de ARN.incluía virus respiratorios y no respiratorios, destacando el amplio efecto de los CIC.
El nuevo proceso de detección genética podría usarse para encontrar otros genes del huésped relevantes para diferentes virus que infectan las células del pulmón epitelial. Luego, los investigadores podrían buscar cualquier medicamento actualmente disponible que apunte a esas vías y ver si pueden reutilizarse como tratamientos antivirales.
En última instancia, Han está trabajando para comprender exactamente cómo CIC regula otros genes antivirales e inflamatorios. ¿Cómo activa o desactiva el CIC el huésped? ¿Y qué sucede cuando funciona mal?
"Es a través de mutaciones en el propio CIC o de una regulación aberrante", dijo. "Si podemos precisar aún más lo que está involucrado, podemos tratar de descubrir cómo se está regulando mal el CIC en el cáncer y las enfermedades autoinmunes".
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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