En un estudio histórico que podría conducir a nuevas terapias para la anemia falciforme y otros trastornos sanguíneos, los investigadores liderados por la UNSW Sydney utilizaron la edición de genes CRISPR para introducir mutaciones naturales beneficiosas en las células sanguíneas para aumentar su producción de hemoglobina fetal.
La investigación resuelve un misterio de 50 años sobre cómo estas mutaciones, que naturalmente son transportadas por un pequeño porcentaje de personas, operan y alteran la expresión de genes humanos.
El estudio, realizado por un equipo internacional dirigido por el científico de UNSW, Profesor Merlin Crossley, se publica en la revista Genética de la naturaleza .
"Nuestro nuevo enfoque puede verse como un precursor de la 'terapia génica orgánica' para una variedad de trastornos sanguíneos hereditarios comunes, incluida la talasemia beta y la anemia falciforme", dice el profesor Crossley, quien también es vicerrector académico de la UNSW.
"Es orgánico porque no se introduce ADN nuevo en las células; más bien diseñamos mutaciones benignas que se producen de forma natural que se sabe que son beneficiosas para las personas con estas afecciones".
"Debería ser una terapia segura y efectiva, aunque se necesitaría más investigación para escalar los procesos en tratamientos efectivos"
Las personas con talasemia o anemia de células falciformes tienen hemoglobina adulta defectuosa, la molécula vital que recoge oxígeno en los pulmones y lo transporta por el cuerpo, y requiere un tratamiento de por vida con transfusiones de sangre y medicamentos.
Sin embargo, algunas personas con estas enfermedades tienen síntomas reducidos porque también tienen mutaciones que activan el gen que produce la hemoglobina fetal, que compensa la hemoglobina adulta dañada.
"El gen de la hemoglobina fetal se silencia naturalmente después del nacimiento. Durante 50 años, los investigadores han estado compitiendo furiosamente para descubrir cómo se apaga, para que se pueda volver a encender", dice el profesor Crossley.
"Nuestro estudio, que es la culminación de muchos años de trabajo, resuelve ese misterio.
"Hemos encontrado que dos genes, llamados BCL11A y ZBTB7A, desactivan el gen de la hemoglobina fetal al unirse directamente a él. Y las mutaciones beneficiosas funcionan al interrumpir los dos sitios donde se unen estos dos genes".
"Este hallazgo histórico no solo contribuye a nuestra apreciación de cómo se regulan estos genes de globina. Significa que ahora podemos cambiar nuestro enfoque para desarrollar terapias para estas enfermedades genéticas usando CRISPR para enfocar cambios precisos en el genoma", dice el profesor Crossley.
Los últimos hallazgos fueron encabezados por tres estudiantes de doctorado de Crossley, durante un período de cinco años. La coautora del estudio y estudiante de doctorado de la UNSW, Gabriella Martyn, descubrió que BCL11A, que ya era conocido por desactivar el gen de hemoglobina fetal, se une directamentelo.
El coautor del estudio, Dr. Beeke Wienert, que ahora trabaja en el departamento de uno de los creadores de CRISPR, la profesora Jennifer Doudna de la Universidad de California, Berkeley, identificó el segundo gen represor, ZBTB7A.
Lu Yang, un estudiante de doctorado de la UNSW con el apoyo de una beca del Consejo de China, ideó un nuevo método que permitió la visualización de proteínas que se unen al gen de la hemoglobina fetal por primera vez.
El Dr. Alister Funnell, un ex investigador postdoctoral en UNSW, que inició el proyecto, ahora es un líder de equipo exitoso que trabaja en la edición de genes en el Instituto Altius de Ciencias Biomédicas en Seattle.
Otros miembros del grupo incluyeron expertos en bioinformática, Manan Shah y el Dr. Jon Burdach, y los investigadores japoneses Ryo Kurita y el Dr. Yukio Nakamura. La becaria de la UNSW Scientia Kate Quinlan ayudó a dirigir el proyecto. Los estudios se basaron en la experiencia de vanguardia deEl Centro Ramaciotti de Genómica en UNSW.
Los resultados del equipo australiano se presentaron por primera vez en una conferencia internacional en Asilomar, California, hace 18 meses y se produjo una carrera entre UNSW y otros laboratorios del mundo con la publicación del estudio dirigido por UNSW Genética de la naturaleza .
La anemia falciforme y la talasemia beta son los trastornos genéticos de un solo gen más comunes en el mundo, que afectan a millones de personas, con enormes costos para los sistemas de salud. Estas enfermedades hereditarias debilitantes son muy prevalentes en las regiones donde la malaria estaba presente, ahora o enel pasado, incluido el sudeste de Asia, el sur de China y la India, América del Sur, África, el Mediterráneo y el Medio Oriente, también se encuentran en otros países, como Australia y los Estados Unidos, debido a las migraciones de poblaciones a lo largo del tiempo.
Los genes de la globina son quizás el mejor entendido de los genes humanos, ya que científicos de fama mundial y algunos de los laboratorios más competitivos del mundo han trabajado en estas condiciones.
El Premio Nobel Linus Pauling fue el primero en determinar que la enfermedad de células falciformes se debió a un cambio en un aminoácido en una proteína. El Premio Nobel Dual Fred Sanger participó en la identificación de la mutación genética que causa la afección: la primera mutación humanaser entendido a nivel molecular
La estructura de la proteína de hemoglobina fue determinada por otro Premio Nobel, Max Perutz. Y Francis Collins, quien dirigió el Proyecto Genoma Humano, describió por primera vez algunas de las mutaciones analizadas en el trabajo actual, hace más de cuatro décadas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Nueva Gales del Sur . Original escrito por Deborah Smith. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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