Aunque ciertas variantes genéticas aumentan el riesgo de la enfermedad de Alzheimer EA, la edad es el factor de riesgo más fuerte conocido. Pero la forma en que los procesos moleculares del envejecimiento predisponen a las personas a la EA o se deterioran en la EA sigue siendo un misterio. Un equipo deinvestigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, publicando en Neurociencia de la naturaleza esta semana, perfilé el paisaje epigenómico de los cerebros con EA, específicamente en una de las regiones afectadas temprano en la EA, el lóbulo temporal lateral. Los compararon con sujetos de control cognitivamente normales tanto jóvenes como ancianos. El equipo describió el enriquecimiento de todo el genomade una modificación química de las proteínas histonas que regula la compactación de los cromosomas en el núcleo llamada acetilación de lisina 16 en la histona H4, o H4K16ac para abreviar.
Los cambios en la forma en que H4K16ac se modifica a lo largo del genoma en la enfermedad frente al envejecimiento normal de los cerebros pueden significar lugares para el desarrollo futuro de fármacos. Debido a que los cambios en H4K16ac gobiernan cómo se expresan los genes, la ubicación y la cantidad de alteraciones epigenéticas se denomina "paisaje epigenético"."
"Esta es la primera vez que hemos podido observar estas relaciones en el tejido humano mediante el uso de tejido cerebral postmortem donado del Penn Brain Bank", dijo Shelley Berger, PhD, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en el PerelmanFacultad de Medicina y profesora de Biología en la Facultad de Artes y Ciencias. "Nuestros resultados establecen la base para un vínculo epigenético entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer".
Berger, también directora del Penn Epigenetics Institute, Nancy Bonini, PhD, profesora de biología, y Brad Johnson, MD, PhD, profesor asociado de patología y medicina de laboratorio, son coautores del nuevo estudio.
H4K16ac es una modificación clave en la salud humana porque regula las respuestas celulares al estrés y al daño en el ADN. El equipo descubrió que, si bien el envejecimiento normal conduce a un aumento de H4K16ac en nuevas posiciones a lo largo del genoma y un aumento en el lugar donde ya está presente,en gran contraste, la AD conlleva pérdidas de H4K16ac en la proximidad de genes relacionados con el envejecimiento y la AD. Además, el equipo descubrió una asociación entre la ubicación de los cambios de H4K16ac y las variantes genéticas identificadas en estudios previos de asociación del genoma de AD.
Una comparación tripartita de tejido cerebral más joven, más viejo y con EA reveló una clase específica de cambios H4K16ac en la EA en comparación con los cambios normales establecidos en la edad en el cerebro. Este hallazgo indica que ciertos cambios normales de envejecimiento en el epigenoma pueden protegercontra AD y cuando esto sale mal, una persona puede estar predispuesta a AD.
"Estos análisis apuntan a un nuevo modelo de enfermedad de Alzheimer. Específicamente, parece que la EA no es simplemente un estado avanzado de envejecimiento normal, sino un envejecimiento desregulado que puede inducir cambios específicos de la enfermedad en la estructura de la cromatina: la combinación deproteínas de histona y ADN ", dijo el primer autor Raffaella Nativio, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Berger.
La acumulación de placas amiloides intercelulares y ovillos neurofibrilares son los dos sellos distintivos de la EA que impulsan la muerte de las neuronas y la pérdida correspondiente de las capacidades cognitivas. Sin embargo, la expresión de placas y ovillos es muy tardía en el desarrollo de la EA, mientras que las alteraciones del epigenoma puedenocurren mucho antes y representan objetivos para atacar con medicamentos.
Los autores enfatizaron que este estudio no sugiere una cura para la EA, sino la posibilidad de encontrar formas de prevenir la muerte de las células nerviosas y mejorar la calidad del envejecimiento. Sus próximos experimentos tienen como objetivo descubrir los cambios fisiológicos que causan la disminución de H4K16acespecíficamente en cerebros con EA, pero no en cerebros de edad normal.
Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud R01-NS078283, AG10124, AG175
Otros coautores incluyeron a Greg Donahue, Amit Berson, Yemin Lan, Alex Amlie-Wolf, Jon B. Toledo, Sager J. Gosai, Brian D. Gregory, John Q. Trojanowski y Li-San Wang, todos de Penn.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :