Casi todas las células del cuerpo humano tienen secuencias de ADN idénticas, sin embargo, hay más de 200 tipos de células con diferentes tamaños, formas y composiciones químicas. Determinar qué partes del genoma se leen para producir proteínas y cuáles se silencian está orquestado porproteínas llamadas factores de transcripción. Estas regulan la disponibilidad de distintos tramos de ADN para ser expresados en comparación con otros que permanecen enterrados en estructuras fuertemente enrolladas llamadas cromatina.
Investigadores de la Perelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania, describen esta semana en inmunidad el papel de un factor de transcripción llamado TCF-1 en la focalización de la cromatina condensada y la regulación de la disponibilidad de secuencias del genoma en el desarrollo de células T. La nueva conexión entre TCF-1 y la cromatina ayudará a desarrollar nuevas terapias usando fármacos epigenéticos para alterarEl destino de las células T en cáncer, trastornos autoinmunes y enfermedades infecciosas.
El autor principal Golnaz Vahedi, PhD, profesor asistente de Genética, ofrece su capacitación multidisciplinaria en biología computacional, epigenética e inmunología para abordar la cuestión de la identidad de las células T. Dirige un equipo multidisciplinario que integra enfoques computacionales y experimentales para desarrollarcomprensión de la regulación génica en las células inmunes. Vahedi también es miembro del Instituto Penn de Inmunología e Instituto de Epigenética.
Ella compara TCF-1 con un barco rompehielos que inicialmente abre el hielo cromatina cerrada condensada y mantiene un camino disponible para otros barcos otros factores de transcripción que funcionan en etapas posteriores de desarrollo para vaporizar a través del agua ahora abiertacromatina desenrollada. TCF-1 finalmente abre la cromatina para que el ADN pueda leerse para producir proteínas, y también mantiene la cromatina abierta para que los factores posteriores puedan acceder al ADN para producir proteínas que guíen a una célula T madura a su identidad final.
Aunque la importancia funcional de TCF-1 en las células T se conoce desde hace más de 25 años, el mecanismo por el cual esta proteína controla la identidad de las células T sigue siendo desconocido. El equipo generó un perfil de áreas abiertas y cerradas en ocho etapas deEl desarrollo de células T y encontró una abundancia del factor de transcripción TCF-1 en regiones a lo largo del genoma que estaban abiertas en las primeras etapas de desarrollo.
"Nuestro laboratorio está interesado en comprender cómo se establece la identidad de las células T", dijo Vahedi. "Elegimos estudiar las células T debido a su papel tan importante en patrullar el cuerpo para eliminar los gérmenes y otros peligros como el cáncercélulas."
Establecieron el papel de creación de identidad para TCF-1 al eliminarlo en un modelo de ratón y descubrieron que la mayoría de los sitios abiertos se cerraron, volviéndose inaccesibles en la cromatina fuertemente herida. Por otro lado, cuando agregaron TCF-1 a un tipo decélula común de la piel, "rompió el hielo" y abrió regiones cerradas al eliminar grupos químicos que tensan la cromatina. Los fibroblastos alargados reprogramados para tener una forma más parecida a las células T y cientos de genes de células T también se expresaron en estas células de la piel.
Utilizando métodos computacionales y epigenómicos, el equipo descubrió que TCF-1 se comportó de manera similar en la cromatina de las células T individuales. Debido a la consistencia entre muchas células, concluyeron que el control TCF-1 del destino de las células T es fundamentalmenteimportante para determinar en qué se convertirá una célula.
"Mostramos cómo TCF-1 controla el destino de las células T a través de su capacidad para apuntar a la cromatina cerrada y establecer la identidad de las células T en desarrollo", dijo Vahedi. "TCF-1 es el foco de muchos estudios de inmunología y oncología, especialmente aquellosque trata con los inhibidores de los puntos de control y las células inmunes enfermas. Creemos que la capacidad de "romper el hielo" del TCF-1 puede aprovecharse selectivamente para restablecer las células T 'viejas' a un estado 'más joven' para que puedan luchar contra los invasores nuevamente ".
Los coautores son John Johnson, George Georgakilas, Stanley Cai, todos del laboratorio Vahedi; Jelena Petrovic, Makoto Kurachi, Warren Pear y John Wherry, todos de Penn; y Christelle Harly y Avinash Bhandoola, del Instituto Nacional del Cáncer.
Este estudio fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud NIH K22AI112570, R01AI047833, P01CA119070, NIH AI105343, AI082630, AI112521, AI115712, AI117718, AI108545, AI117950, la Fundación Sloan, la Fundación Nacional de Psoriasis, la Fundación Sloan, la Fundación Nacional de PsoriasisInstituto de Inmunoterapia del Cáncer.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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