Las células progenitoras neurales NPC derivadas de gemelos afectados y no afectados por el síndrome de Zika congénito CZS muestran diferentes tasas de infección por virus y diferente expresión de ARN de genes asociados al desarrollo neural. El desequilibrio de la expresión ocurre incluso antes de la infección con el Zikavirus in vitro. Estos resultados confirman la hipótesis de una influencia genética o epigenética sobre la susceptibilidad al CZS y la microcefalia. Los resultados se publicaron en Comunicaciones de la naturaleza el viernes 2 de febrero de 2018.
Los investigadores, dirigidos por la Dra. Mayana Zatz y Maria Rita Passos-Bueno, genetistas del Centro de Investigación de Genoma Humano y Células Madre de la Universidad de São Paulo USP, también concluyeron que un solo gen no puede explicar los casosdel desarrollo de CSZ ni de la resistencia cerebral al virus Zika.
Aproximadamente del 6% al 12% de los bebés nacidos de madres infectadas con el virus del Zika durante el embarazo tendrán la CZS. Todavía no se explica por qué no todos están afectados por el síndrome. Este estudio arroja luz sobre los componentes genéticosasociado a ella.
"Si el bebé tiene estos factores de susceptibilidad genética, creemos que no tendrá microcefalia a menos que esté infectado por el virus Zika. Tal vez podamos identificar a estas personas y priorizarlas en una futura estrategia de vacuna", dice la Dra. Mayana Zatz.
Gemelos como pista para estudios genéticos
Los gemelos proporcionan información única para responder si cierta afección tiene una causa ambiental o genética. Si los factores genéticos son determinantes para una enfermedad congénita, debe haber más concordancia entre el par de bebés gemelos idénticos monocigóticos que entre los nogemelos idénticos o dicigóticos. Los hermanos idénticos deberían verse afectados con mayor frecuencia tanto que los gemelos dicigóticos que probablemente sean "discordantes" uno afectado y otro no afectado.
Si el entorno conduce a la condición, el patrón observado en los dos hermanos no idénticos será el mismo que el observado en gemelos idénticos. Esto significa que ninguno de los hermanos se verá afectado, o ambos, o solo uno deellos, independientemente de ser monocigóticos o dicigóticos.
Buscar gemelos
El estudio comenzó en 2016, durante las epidemias de zika en Brasil. Mayana Zatz y su equipo buscaron gemelos en los que al menos un bebé tenía microcefalia. Lograron ponerse en contacto con familias de 9 pares de gemelos de 6 estados brasileños.
Dos pares eran gemelos idénticos, con ambos afectados; un par no era idéntico pero también había afectado a ambos; y 6 pares eran no idénticos y discordantes, uno afectado y otro no afectado. Este primer escenario contribuyó a la hipótesis de la genéticainfluencia en la infección por Zika durante el desarrollo fetal.
Experimentos
De estos bebés, se recogieron muestras de sangre de tres pares de gemelos discordantes no idénticos y se utilizaron para generar células madre pluripotentes inducidas por el ser humano hiPSC, células que pueden producir casi cualquier otro tipo de célula.transformado en células progenitoras neurales NPC: estas pueden conducir a las células que forman el cerebro y otras partes del sistema nervioso central.
Los NPC se infectaron con una cepa del virus del Zika brasileño. Después de cuatro días, las placas con células derivadas de los bebés afectados tenían significativamente menos células que las placas de los no afectados. Análisis de neuroesferas: células cultivadas en estructuras 3D- mostró un deterioro del crecimiento similar en las células de los gemelos afectados. Los cultivos no infectados de los NPC derivados y no afectados utilizados como control no presentaron diferencias después del mismo tiempo.
Utilizando una técnica de fluorescencia, los investigadores observaron una mayor cantidad de virus Zika en las células derivadas de los bebés afectados en comparación con las células de los sanos. Más experimentos señalaron que las células progenitoras neurales de los bebés con el síndrome produjeron significativamente más copias de ARN viral ymás unidades virales capaces de infección. En resumen, estaban más infectadas y no proliferaban tanto como las células de sus hermanos protegidos.
"En el laboratorio, las células imitaron lo que sucedió con los bebés. Además, los resultados fueron los mismos para los tres pares de gemelos. Demostramos que la infección no es aleatoria. Refuerza nuestra hipótesis de un componente genético que aumenta la susceptibilidadal síndrome congénito del Zika ", dice el Dr. Zatz.
Mecanismos
Para identificar este posible componente genético, el equipo analizó toda la secuencia genética de 8 pares de gemelos y otros 10 bebés que desarrollaron el síndrome del Zika en comparación con los controles normales. El análisis del exoma no identificó una variación genética capaz de determinar, solo, la susceptibilidad a la infección; en cambio, excluyó esta posibilidad.
La secuenciación de ARN vino después. Permite a los científicos medir la expresión génica: qué genes se silencian o cuáles se activan y envían mensajes para producir proteínas en la célula. Esto es diferente de la secuenciación de ADN anterior, que muestra cómo son los genes perono como se expresan
La prueba de ARN de los 6 gemelos indicó un grupo de genes capaces de distinguir las células más susceptibles de las más resistentes. La mayor alteración ocurrió con el gen DDIT4L, 12,6 veces menos expresado en las células afectadas. Su proteína relacionada es un inhibidorde la señalización de mTor: una vía involucrada en el crecimiento celular y la muerte celular. Estudios previos asociaron la vía mTor y la replicación del virus Zika.
La secuenciación de ARN también detectó expresiones más bajas de los genes FOXG1 y LHX2 en las células de los bebés con CZS. Estos genes participan en el proceso de regionalización del cerebro, caracterizado por el desarrollo de áreas cerebrales durante el crecimiento del feto. FOXG1 también se ha relacionado con congénitostrastornos cerebrales: el gen LHX2, 9,6 veces menos presente en las células afectadas, es responsable de atenuar la señalización de Wnt y participar en la diferenciación neural.
En conclusión, los resultados indican que el desarrollo del síndrome de Zika en los bebés no es aleatorio, depende de la susceptibilidad de las células progenitoras neurales. Posiblemente esté relacionado con variantes en varios genes o con mecanismos que controlan la expresión génica y la producción de proteínas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Unidad de Extensión Científica de la Universidad de Sao Paulo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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