La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria grave del pulmón, para la cual actualmente no existe cura. La causa subyacente de la enfermedad es un mal funcionamiento del canal de cloruro CFTR, que impide la secreción de cloruro en ciertas células del cuerpo. Esto conduce adeshidratación de la capa de moco en el pulmón. Un enfoque prometedor para el tratamiento de la fibrosis quística es la activación del canal de cloruro activado por calcio TMEM16A como una ruta alternativa para la salida de cloruro. Dado que TMEM16A se expresa en el mismo epitelio que CFTR, su activación podría restablecersehidratación de la capa mucosa. TMEM16A es parte de una familia de proteínas cuyos miembros facilitan el flujo de iones de cloruro o lípidos cargados negativamente a través de la membrana celular.
Estructura de un canal de cloruro determinado
La estructura de una scramblasa TMEM16, que funciona como un transportador de lípidos y desempeña un papel importante en la coagulación de la sangre, ya se conocía en trabajos anteriores. Los investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Zúrich ahora también han logrado descifrar la estructuradel canal de cloruro TMEM16A. Para ello, el equipo dirigido por el profesor Raimund Dutzler utilizó la microscopía crioelectrónica cryo-EM, una técnica cuyos pioneros recibieron recientemente el Premio Nobel de Química ". La arquitectura molecular de esta proteína de membrana escrucial para el desarrollo dirigido de medicamentos para el tratamiento de la fibrosis quística ", enfatiza Dutzler.
Descubrimiento de un nuevo mecanismo de activación
El canal de cloruro TMEM16A se puede encontrar en diferentes órganos del cuerpo y desempeña un papel clave en la secreción de cloruro en el pulmón, la contracción de los músculos lisos y la percepción del dolor. Cómo su estructura difiere de las revueltas estrechamente relacionadas dela misma familia y cómo la proteína es activada por el calcio ahora se reveló a través de una combinación de crio-EM y electrofisiología.Aunque su arquitectura general se asemeja a las scramblasas de la misma familia, existen diferencias claras en la región de poros ubicada en cada subunidad del diméricoproteína. Las Scramblasas contienen un surco polar expuesto a la membrana, que permite la difusión de los grupos de lípidos a través de la bicapa lipídica. En contraste, en el mismo lugar, TMEM16A forma un canal cerrado con proteínas en forma de reloj de arena, que se cierra en ausencia decalcio. La unión de iones de calcio cargados positivamente en su vecindad abre el canal y permite que los iones de cloruro cargados negativamente penetren a través de la membrana ".El mecanismo de activación es único, ya que los iones de calcio unidos cambian directamente la estructura y la electrostática del poro de permeación de iones ", explica Cristina Paulino, autora principal del estudio.
Allanando el camino para nuevas terapias
Los hallazgos que describen la estructura y función de TMEM16A allanan el camino para una comprensión mecanicista de esta importante familia de proteínas de membrana, y proporcionan una plantilla prometedora para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la fibrosis quística ". Sustancias que conducen a la activación deEl TMEM16A compensaría el defecto en la secreción de iones de cloruro en el pulmón ", afirma Raimund Dutzler.
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Materiales proporcionado por Universidad de Zurich . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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