Los investigadores del Centro de Cáncer Kimns de Johns Hopkins demostraron que los ratones con cáncer de ovario que recibieron medicamentos para reactivar genes inactivos junto con otros medicamentos que activan el sistema inmune tuvieron una mayor reducción de la carga tumoral y una supervivencia significativamente más larga que aquellos que recibieron cualquiera de los medicamentos solos.
El estudio ya estimuló un ensayo clínico en pacientes con cáncer de ovario. Los investigadores, dirigidos por la estudiante graduada Meredith Stone, Ph.D .; becaria posdoctoral Kate Chiappinelli, Ph.D .; y la autora principal Cynthia Zahnow, Ph.D.,cree que podría conducir a una nueva forma de atacar el cáncer de ovario al fortalecer la respuesta inmune natural del cuerpo contra estos tumores. Fue publicado en la edición del 4 de diciembre de 2017 del Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
El cáncer de ovario es actualmente la principal causa de muerte por neoplasias ginecológicas en los EE. UU. "Hemos tomado dos tipos de terapias que no son muy efectivas en el cáncer de ovario y las hemos reunido para mejorar el sistema inmunológico yatacando el tumor ", dice Zahnow, profesor asociado de oncología en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel.
Zahnow dice que una clase de medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de punto de control, actualmente en estudio en el Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, ayuda al sistema inmunitario a reconocer los cánceres y combatirlos. Los medicamentos han demostrado tener éxito en el tratamiento del melanoma, las células no pequeñascáncer de pulmón y cáncer de células renales, pero solo han tenido efectos modestos sobre el cáncer de ovario.
Del mismo modo, otra clase de medicamentos conocidos como terapias epigenéticas se ha utilizado para tratar algunos tipos de cáncer activando genes que han sido silenciados, ya sea por la presencia de etiquetas químicas, conocidas como grupos metilo, o por estar heridos con demasiada fuerzaalrededor de los carretes de proteínas, conocidos como histonas, pero estos medicamentos tampoco han sido efectivos contra el cáncer de ovario.
Zahnow y sus colegas se inspiraron para investigar una nueva forma de tratar el cáncer de ovario en dos publicaciones recientes de su grupo que mostraron que los fármacos epigenéticos activan la señalización inmune en las células de cáncer de ovario, mama y colon Li et al., Oncotarget 2014.Estos genes inmunes se activan cuando la terapia epigenética activa segmentos de retrovirus antiguos que activan la señalización de interferón tipo 1 en las células Chiappinelli et al., Cell 2015. Stone, Chiappinelli y Zahnow querían saber si este aumento en la señalización inmune podría conducir aEl reclutamiento de tumores que matan las células inmunes al cáncer.
Zahnow y sus colegas trabajaron con un modelo de ratón de la enfermedad en la que se inyectan células de cáncer de ovario de ratón en el abdomen de los animales para imitar la enfermedad humana. Estas células eventualmente se convierten en cientos de tumores pequeños, que hacen que se acumule líquido dentro del abdomen, una condición conocida como ascitis. Flotar en este líquido es un medio de cáncer y células inmunes, que ofrece una manera conveniente de controlar tanto el tumor como la respuesta inmune de los animales.
Los investigadores comenzaron pretratando las células de cáncer de ovario fuera del animal en un plato de cultivo con un inhibidor de metiltransferasa de ADN un medicamento que elimina los grupos metilo del ADN llamado 5-azacitidina AZA. Después de inyectar estas células en ratones, elLos investigadores encontraron que los animales que recibieron las células pretratadas habían disminuido significativamente la ascitis o la carga tumoral y significativamente más células inmunes que combaten el cáncer en el líquido ascítico en comparación con los inyectados con células no tratadas. Estas células también tenían una mayor actividad en una variedad de genes relacionados con la respuesta inmuneEl tratamiento previo de estas células con inhibidores de histona desacetilasa HDACis, que ayudan a que el ADN se desenrolle de las histonas, no afectó la ascitis de los animales ni aumentó su respuesta inmune.
Estos primeros hallazgos sugirieron que los cambios en la actividad genética inducida por AZA hacen que las células tumorales convoquen a las células inmunes a su ubicación. Además, cuando los investigadores trasplantaron células no tratadas en ratones y trataron a los animales con AZA y un HDACi, significativamentehabía más células inmunes en el líquido de la ascitis, lo que sugiere que el HDACi estaba actuando sobre el sistema inmunitario de los animales. Estos ratones también tenían disminución de la ascitis, menor carga tumoral y una supervivencia más larga que los ratones que recibieron solo AZA.
Cuando los investigadores trataron a los ratones con AZA y un HDACi, junto con un inhibidor del punto de control inmunitario, obtuvieron la mayor respuesta: las mayores disminuciones en la ascitis y la carga tumoral, y la supervivencia más larga. Otros experimentos con ratones inmunocomprometidos mostraron queel sistema inmune es fundamental para la acción de estos medicamentos, en lugar de que los medicamentos mismos actúen directamente para matar las células tumorales.
"Creemos que AZA y los HDAC están llevando a los soldados, o células inmunes, a la batalla. Pero el inhibidor del punto de control les está dando las armas para luchar", dice Zahnow, quien también colaboró con el científico de la epigenética Stephen Baylin, MD,en este proyecto
Los datos preclínicos generados a través de este estudio ya se están utilizando para ayudar a las pacientes con cáncer de ovario a través de un ensayo clínico en curso para evaluar la efectividad de combinar AZA y un inhibidor de punto de control. Los ensayos futuros pueden agregar un HDACi para determinar si afecta los resultados.
"La combinación de la terapia epigenética y un bloqueador de puntos de control conduce a la mayor reducción de la carga tumoral y al aumento de la supervivencia en nuestro modelo de ratón y puede ser la mayor promesa para nuestros pacientes", dice Zahnow.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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