El ADN en una célula humana mide 2 yardas de largo y se envuelve alrededor de millones de proteínas de histonas similares a perlas para que quepan en el núcleo de la célula. Investigadores de la Universidad de Rice y el Colegio de Medicina Baylor demostraron que examinar el estado químico de estas proteínas lo hace posiblepara predecir cómo se plegará un cromosoma de ADN completo.
Los investigadores del Centro de Física Biológica Teórica de Rice CTBP han construido modelos informáticos para analizar las marcas epigenéticas, que incluyen proteínas unidas al ADN, así como modificaciones químicas a las proteínas de histonas. Recolectaron la información codificada en estas marcas para predecir cómoLos cromosomas se pliegan en tres dimensiones.
Sus hallazgos acercan el campo de la genética a la capacidad de predecir la estructura plegada de genomas completos, lo que algún día podría ayudar a identificar enfermedades genéticas relacionadas con el plegamiento incorrecto.
El trabajo aparece esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Empaquetado en el núcleo, el ADN se pliega en una forma funcional que difiere en varios tipos de células. Debido a que cada célula en un organismo contiene el mismo ADN, las marcas epigenéticas lo ayudan a encontrar la forma correcta para el tipo de célula que habita.
"Algo en la parte superior del código genético le dice a la célula lo que se supone que es y determina qué partes del cromosoma se leerán en un momento dado", dijo el biofísico Peter Wolynes, coautor del artículo ".Estas son las llamadas marcas epigenéticas ".
En conjunto, las marcas epigenéticas ayudan a empaquetar el genoma en los compartimientos sueltos pero altamente organizados que adopta durante la interfase, la "edad media" funcional en la vida de una célula. Estos compartimentos acercan los genes relacionados con la transcripción y les permiten comunicarsey función.
Las marcas epigenéticas pueden revelarse mediante una técnica establecida llamada secuenciación de ChIP, que mapea los sitios de unión a proteínas a lo largo del ADN.
"No entendemos exactamente cómo se marca el genoma, pero podemos medirlo mediante la secuenciación de ChIP, que se ha convertido en un experimento bastante sencillo", dijo Wolynes. "De la misma manera que podemos ver el código genético elADN, también podemos medir estas marcas directamente en muchas células diferentes. Se han convertido en la siguiente capa de secuencia en el genoma ".
"Es otro nivel de información", dijo el coautor y biofísico José Onuchic. "El ADN de cada una de sus células es el mismo. Sin embargo, diferentes tipos de células tienen epigenética diferente, por lo que sus patrones de expresión son diferentes".
Los coautores principales y becarios postdoctorales de Rice, Michele Di Pierro y Ryan Cheng, utilizaron datos de secuenciación de ChIP para una célula linfoblástica humana que sondea 84 proteínas de unión a ADN diferentes y 11 modificaciones químicas de histonas. Las proteínas histonas ayudan a organizar el genoma actuando comocarretes alrededor de los cuales se envuelve el ADN.
Utilizando datos de solo algunos de los cromosomas, entrenaron una red neuronal personalizada llamada MEGABASE Anotación Genómica de Entropía Máxima de Biomarcadores Asociados con Conjuntos Estructurales para generar una secuencia de tipos de cromatina. Eso reveló cómo las marcas epigenéticas estaban relacionadas con los compartimentos, dijeron. Una vez capacitados, validaron el modelo MEGABASE al alimentar los datos de los cromosomas restantes. Esto produjo un nuevo conjunto de tipos estructurales para su análisis por el programa MiChroM del equipo Rice, un primo del algoritmo de paisaje energético AWSEM del laboratorio que predice elestructuras de proteínas. El algoritmo MiChroM predijo las estructuras tridimensionales de los cromosomas.
"Nuestros hallazgos respaldan la idea de que la compartimentación en los cromosomas surge de la separación de fases de diferentes tipos de cromatina en el núcleo, como la separación de aceite y agua", dijo Cheng.
Cuando los investigadores redujeron el conjunto de datos original a solo las 11 marcas de histonas y volvieron a ejecutar los cálculos, los resultados fueron solo marginalmente diferentes. Finalmente, determinaron que los datos de histonas por sí solos son suficientes para predecir la forma de un cromosoma ". Hay un código bien definidoque conecta las marcas de histonas con la estructura ", dijo Di Pierro." Está bien conservado, por lo que es probable que tenga una función ".
Para validar su teoría, los investigadores compararon sus resultados con mapas de contacto de células linfoblásticas generadas por Hi-C. Esta técnica experimental, que utiliza secuenciación de alto rendimiento para identificar patrones de plegamiento en el ADN, fue desarrollada por el coautor Erez Lieberman Aiden, director del Centro de Arquitectura del Genoma de Baylor e investigador principal en el CTBP.
"Este documento dice que podemos tomar información unidimensional sobre las histonas y usarla con nuestras herramientas de big data para predecir la estructura tridimensional", dijo Wolynes.
Su éxito acerca al equipo al objetivo final de una teoría que predice la arquitectura de un genoma completo. Sin embargo, el problema del huevo o la gallina persiste: ¿se pliega la cromatina debido a los marcadores o aparecen los marcadores?por el plegado?
"Todo es parte de nuestra fascinación por cómo funciona la vida", dijo Di Pierro. "Es un problema hermoso".
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Materiales proporcionados por Universidad de Rice . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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