Los trastornos convulsivos, incluida la epilepsia, están asociados con la hiperexcitabilidad patológica en las neuronas cerebrales. Desafortunadamente, existen tratamientos limitados disponibles que pueden prevenir esta hiperexcitabilidad. Sin embargo, los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han descubierto que inducen una alteración bioquímica en las proteínas cerebrales.a través del suplemento dietético, la glucosamina pudo amortiguar rápidamente esa hiperexcitabilidad patológica en modelos de ratas y ratones.
Estos resultados representan un objetivo terapéutico potencialmente novedoso para el tratamiento de los trastornos convulsivos, y muestran la necesidad de comprender mejor la fisiología subyacente a estos cambios en los circuitos neuronales y cerebrales.
Las proteínas son los caballos de batalla de las células vivas, y sus actividades están reguladas de forma estricta y rápida en respuesta a las condiciones cambiantes. Agregar o eliminar un grupo fosforilo a las proteínas es un regulador bien conocido para muchas proteínas, y se estima que las proteínas humanas puedentener hasta 230,000 sitios para la fosforilación.
Una regulación menos conocida proviene de la adición o eliminación de N-acetilglucosamina a las proteínas, que generalmente es controlada por la glucosa, el combustible principal para las neuronas. Hace varios años, la neurocientífica Lori McMahon, Ph.D., profesora de células,La biología del desarrollo y la integración en la UAB, descubrió por su colega John Chatham, D. Phil, profesor de patología de la UAB y fisiólogo cardíaco, que las células cerebrales tenían las segundas cantidades más altas de proteínas con N-acetilglucosamina u O-GlcNAcylation, en el cuerpo.
En ese momento, se sabía muy poco sobre cómo la O-GlcNAcylation podría afectar la función cerebral, por lo que McMahon y Chatham comenzaron a trabajar juntos. En 2014, McMahon y Chatham, en un estudio dirigido por la estudiante graduada Erica Taylor y sus colegas, informaron que agudalos aumentos en la proteína O-GlcNAcylation causaron depresión sináptica a largo plazo, una reducción en la fuerza sináptica neuronal, en el hipocampo del cerebro. Esta fue la primera vez que se demostró que los cambios agudos en la O-GlcNAcylation de las proteínas neuronales cambian directamente la función sináptica.
Dado que la excitabilidad neural en el hipocampo es una característica clave de las convulsiones y la epilepsia, plantearon la hipótesis de que el aumento agudo de la proteína O-GlcNAcylation podría amortiguar la hiperexcitabilidad patológica asociada con estos trastornos cerebrales.
Ese resultó ser el caso, como se informó en el Revista de Neurociencia estudio, "Los aumentos agudos de la proteína O-GlcNAcylation amortiguan la actividad epileptiforme en el hipocampo". El estudio fue dirigido por el autor correspondiente McMahon y el primer autor Luke Stewart, un estudiante de doctorado en el tema de Neurociencia del Programa de Ciencias Biomédicas para Graduados. Stewart es co-representado por McMahon y Chatham.
"Nuestros hallazgos respaldan la conclusión de que la proteína O-GlcNAcylation es un regulador de la excitabilidad neuronal, y representa un objetivo prometedor para futuras investigaciones sobre la terapéutica del trastorno convulsivo", escribieron en su declaración de importancia de la investigación. Los investigadores advierten que el mecanismo subyacentees probable que la amortiguación sea compleja.
Detalles de la investigación
La glucosa, el combustible principal para las neuronas, también controla los niveles de proteína O-GlcNAcylation en las proteínas. Sin embargo, los niveles altos del suplemento dietético glucosamina, o un inhibidor de la enzima que elimina la O-GlcNAcylation, conducen a aumentos rápidos de O-Niveles de GlcNAc.
En experimentos con cortes cerebrales del hipocampo tratados para inducir una hiperexcitabilidad estable y continua, los investigadores de la UAB encontraron que un aumento agudo en la proteína O-GlcNAcylation disminuyó significativamente las explosiones repentinas de actividad eléctrica conocida como actividad epileptiforme en el área CA1 del hipocampo.Proteína O-GlcNAcylation en células normales también protegido contra una inducción posterior de hiperexcitabilidad inducida por fármacos.
Los efectos se observaron en cortes tratados con glucosamina y un inhibidor de la enzima que elimina los grupos O-GlcNAc. También encontraron que el tratamiento con glucosamina sola durante un período tan corto como 10 minutos fue capaz de amortiguar la hiperexcitabilidad inducida por el fármaco en curso.
En común con la depresión sináptica a largo plazo provocada por el aumento de la O-GlcNAcilación, la amortiguación de la hiperexcitabilidad requirió la subunidad GluA2 del receptor AMPA, que es un canal iónico dependiente de glutamato responsable de la transmisión sináptica rápida en el cerebro. Este hallazgosugirió un mecanismo conservado para los dos cambios provocados por el aumento de la O-GlcNAcylation: depresión sináptica y amortiguación de la hiperexcitabilidad.
Los investigadores también encontraron que la activación espontánea de neuronas piramidales en otra región del hipocampo, área CA3, se redujo por el aumento de la O-GlcNAcylation en cortes cerebrales normales y en cortes con hiperexcitabilidad inducida por fármacos. Esta reducción en la activación espontánea de CA3 piramidalEs probable que las neuronas contribuyan a la disminución de la hiperexcitabilidad en el área CA1, ya que las neuronas CA3 excitan directamente a las de CA1.
Similar a los hallazgos de las rebanadas cerebrales, los ratones que fueron tratados para aumentar la O-GlcNAcylation antes de obtener hiperexcitabilidad inducida por fármacos tenían menos de los picos de actividad cerebral asociados con la epilepsia que se llaman picos interictales. Varios ratones hiperexcitables inducidos por fármacos tenían convulsiones convulsivasdurante los experimentos, esto ocurrió tanto en los ratones con aumento de O-GlcNAcylation como en los ratones de control. La actividad cerebral durante las convulsiones difirió entre estos dos grupos: el poder máximo de la actividad cerebral para los ratones con aumento de O-GlcNAcylation ocurrió en un nivel más bajofrecuencia, en comparación con los ratones de control.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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