Los científicos que profundizan en las raíces moleculares de la enfermedad de Alzheimer han encontrado un escenario de buenas / malas noticias. Un jugador importante es un gen llamado TREM2, cuyas mutaciones pueden aumentar sustancialmente el riesgo de una persona de la enfermedad. La mala noticia es que enEn las primeras etapas de la enfermedad, las variantes de TREM2 de alto riesgo pueden obstaculizar la capacidad del sistema inmune para proteger el cerebro de la beta amiloide, una proteína clave asociada con el Alzheimer.
La buena noticia, sin embargo, según los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, es que más adelante en la enfermedad, cuando el cerebro está salpicado de enredos tóxicos de otra proteína de Alzheimer conocida como tau, la ausencia de proteína TREM2parece proteger el cerebro del daño. Los ratones sin TREM2 sufren mucho menos daño cerebral que los que lo tienen.
Los hallazgos potencialmente hacen que atacar la proteína TREM2 como un medio para prevenir o tratar la devastadora enfermedad neurodegenerativa sea un poco más complicado, y sugieren que los médicos pueden querer activar TREM2 temprano en la enfermedad y aplastarla más adelante.
"Las personas en el campo de la enfermedad de Alzheimer ya han estado tratando de desarrollar formas de apuntar a TREM2", dijo el autor principal David Holtzman, MD, el profesor Andrew B. y Gretchen P. Jones y jefe del Departamento de Neurología ". Ahora que nosotrostener estos datos, la pregunta es, '¿Qué es lo que realmente quiere hacer? ¿Estimularlo o inhibirlo?' "
El estudio se publica en línea la semana del 9 de octubre en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Las placas beta amiloides comienzan a formarse en los cerebros de pacientes con Alzheimer años antes de que aparezcan los síntomas característicos de pérdida de memoria y confusión. Las placas en sí parecen causar un daño mínimo; muchas personas mayores permanecen mentalmente agudas a pesar de las abundantes placas, pero su presencia aumentael riesgo de desarrollar enredos de tau, el verdadero motor de destrucción. El cerebro comienza a morir específicamente en las áreas donde se encuentran los enredos de tau.
En el cerebro, la proteína TREM2 se encuentra solo en las células inmunes conocidas como microglia. Holtzman, junto con Marco Colonna, MD, Robert Rock Belliveau, MD, Profesor de Patología e Inmunología, y otros han demostrado que cuando TREM2 está ausente, las células inmunes no pueden generar la energía que necesitan para limitar la propagación de las placas beta amiloides.
Sabiendo que la tau también juega un papel clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, Holtzman, la estudiante de posgrado Cheryl Leyns y Jason Ulrich, PhD, profesor asistente de neurología, decidieron investigar el efecto de TREM2 en la tau.
Los investigadores recurrieron a ratones genéticamente modificados que portaban una forma mutante de tau humana propensa a formar enredos tóxicos. Extrajeron el gen TREM2 en algunos de los ratones para que todos los ratones desarrollaran enredos de tau, pero solo algunos de ellos también teníanProteína TREM2 en su microglia.
A los 9 meses de edad, los cerebros de ratones con enredos de tau y TREM2 se habían reducido visiblemente, particularmente en áreas importantes para la memoria. Hubo un daño significativamente menor en los ratones sin TREM2.
Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que no había una diferencia significativa en la cantidad de enredos de tau en los dos grupos de ratones. En cambio, la diferencia clave parecía radicar en cómo sus células inmunes respondían a los enredos de tau. La microglia en ratonescon TREM2 fueron activos, liberando compuestos que en algunas circunstancias ayudan a combatir enfermedades, pero en este caso lesionaron y mataron principalmente a las neuronas cercanas. La microglia en ratones sin TREM2 fue mucho menos activa y sus neuronas se salvaron relativamente.
"Una vez que comenzamos a ver la diferencia en la activación microglial, comenzamos a comprender que este daño no tiene que ver necesariamente con la agregación tau, sino con la respuesta del sistema inmune a la agregación", dijo Leyns, el coPrimer autor.
Los hallazgos sugieren que las mismas células inmunes pueden estar involucradas tanto en la protección como en la promoción del daño neurológico en el Alzheimer.
"Parece que la activación microglial podría tener papeles muy diferentes en diferentes entornos", dijo Holtzman. "El amiloide parece desencadenar la enfermedad. Necesitas estos cambios relacionados con el amiloide para incluso contraer la enfermedad en primer lugar. Quizás es por eso quecuando tiene menos función TREM2, y por lo tanto función microglial, tiene un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer. Menos función TREM2 exacerba las lesiones relacionadas con el amiloide. Pero una vez que la enfermedad progresa y comienza a tener agregación tau, parece quela microglia activada se vuelve dañina "
Durante años, los médicos han tratado de prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer atacando placas amiloides o enredos de tau, pero aún no se ha demostrado que la terapia sea efectiva. Cuando TREM2 fue identificado como un factor de riesgo importante hace cuatro años, los científicos lo aprovecharon como unnueva forma de pensar sobre la enfermedad y abordarla.
Estos hallazgos indican que intentar tratar el Alzheimer mediante la función TREM2 y la activación microglial puede ser un problema más espinoso de lo que nadie sospechaba.
"Es posible que desee activar la microglia desde el principio, cuando las personas recién comienzan a recolectar amiloide", dijo Holtzman. "Si ya están desarrollando síntomas, entonces están más adelante en el proceso de la enfermedad, por lo que probablemente querránpara suprimir la microglia. Sin embargo, estas ideas tendrían que probarse a fondo en modelos animales antes de comenzar a hablar de llevarlo a las personas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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