Los investigadores del cáncer han aclamado durante mucho tiempo a la p53, una proteína supresora de tumores, por su capacidad para evitar que las células rebeldes formen tumores. Pero para una proteína tan estudiada, la p53 ha ocultado bien sus tácticas.
Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han explorado qué hace que p53 funcione, delineando una vía clara que muestra cómo la proteína media la actividad antitumoral en el cáncer de páncreas. La investigación del equipo también reveló algo inesperado: una mutación particular enel gen p53 amplificó las capacidades de la proteína para combatir los tumores, creando un "súper supresor de tumores".
La proteína funciona un poco como un titiritero en el genoma, guiando la activación o supresión de muchos genes relevantes para el cáncer en el cuerpo ". Pero si simplemente pregunta en qué se diferencian las células con y sin p53, verá quehay al menos 1,000 genes cuya expresión se ve afectada por el estado de p53 ", dijo Laura Attardi, PhD, profesora de oncología radioterápica y genética." Por lo tanto, llegar al fondo de cuáles de esos muchos genes son fundamentales para la supresión tumoral no es unpregunta trivial. "
Un artículo que describe el trabajo se publicará en línea el 9 de octubre en célula cancerosa . Attardi es el autor principal. El investigador asociado Stephano Mello, PhD, es el autor principal.
Mutado para mejor
Attardi comenzó a resolver el rompecabezas probando el efecto de varias mutaciones individuales de p53 en ratones que estaban predispuestos al cáncer de páncreas. Cualquier cambio en la actividad de p53 típicamente apunta a un problema: muy poco deja al cuerpo susceptible al crecimiento de tumores, mientras que demasiado puedecausar problemas en el desarrollo. Pero sorprendentemente, uno de los mutantes de p53 en realidad mantuvo a los ratones libres de tumores por más tiempo, lo que sugiere que era una súper versión de p53.
"Lo increíble de este mutante es que alcanzó un punto óptimo", dijo Attardi. "Los embriones pueden superar el desarrollo sin ningún efecto obvio, y luego los ratones adultos muestran una resistencia mucho mayor al crecimiento tumoral".
Los ratones que albergaron la mutación favorable, que ocurrió en un dominio de activación transcripcional llamado TAD2, mostraron una supervivencia sin cáncer de páncreas más prolongada que los ratones con copias normales del gen p53. El estudio de Attardi mostró que, a los 400 días de edad, casi el 40 por cientode los ratones con función p53 normal había sucumbido a cáncer de páncreas, mientras que ninguno de los ratones con la forma mutante mostró signos de formación de tumores.
"No quiere decir que los ratones con la versión mutada de p53 nunca padecerían cáncer, pero este experimento sugiere que este mutante en particular es realmente potente para limitar el desarrollo de tumores", dijo Attardi.
Resultó que el mutante hiperactiva p53, lo que provocó que un subconjunto de sus objetivos descendentes también tuvieran un aumento de actividad. Pero con más de 100 genes objetivo enviados a toda marcha, era fundamental para el equipo de Attardi reducir qué genes directamentela supresión tumoral afectada. Los datos genómicos y los estudios anteriores en cánceres humanos apuntaron al equipo al gen Ptpn14. Más importante aún, Ptpn14 es un regulador conocido de Yap, una proteína que, cuando no se controla, activa los genes que promueven el cáncer en el cuerpo.
El eje de la superesupresión tumoral
Los hallazgos de Attardi le permitieron definir una vía, o "eje", que consta de tres proteínas que contribuyen a la supresión tumoral mediada por p53, y funciona de forma lineal. En la cadena de mando, p53 ocupa el primer lugar y activa Ptpn14;Ptpn14 luego suprime Yap para evitar que las células se vuelvan cancerosas.
En colaboración con la coautora Christina Curtis, PhD, profesora asistente de medicina y genética, y el becario postdoctoral José Seoane, PhD, Attardi usó datos genómicos de cáncer humano para extender aún más el paradigma, mostrando que cuando p53 está mutado en cáncer humano, La actividad de Yap aumenta, lo que permite que se desarrollen tumores.
Attardi dijo que el eje en realidad sugiere que la deficiencia de p53 y Ptpn14 puede promover la misma consecuencia de la activación de Yap.
"Creo que este eje p53-Ptpn14-Yap es un mecanismo central", dijo Attardi. "P53 afecta muchos procesos de supresión de tumores, por lo que si influye en una proteína central como Yap, que también controla muchos procesos de cáncer, puede tener efectos generalizados sobre el comportamiento celular ".
Attardi agregó que dudaría en decir que este es el único mecanismo. "Sería demasiado simplista pensar que esta es absolutamente la única vía que está involucrada en la supresión del cáncer de páncreas mediada por p53, así que sospecho quetambién habrá otras contribuciones ".
Los hallazgos del equipo podrían informar un nuevo tipo de terapéutica, imitando al supermutante p53 para regular al alza la supresión tumoral. También podría informar a aquellos que están desarrollando inhibidores terapéuticos de Yap.
"Claramente, Yap es un oncogén muy potente", dijo Attardi. "Y nuestro estudio sugiere que quizás el enfoque debería estar en el desarrollo de inhibidores de Yap para tumores donde la p53 se ha ido, tal vez sea más crítico en esos cánceres".
Ahora, Attardi y su equipo continúan investigando si su mecanismo de p53 recién descubierto es válido para una amplia gama de cánceres, no solo de páncreas.
"Queremos saber si se trata de una vía específica de tejido y si realmente es relevante para diferentes tipos de tumores", dijo Attardi. "Así que estamos recurriendo a modelos experimentales para probar eso".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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