Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Scripps TSRI y Janssen Research & Development Janssen ha ideado moléculas de péptidos artificiales que neutralizan una amplia gama de cepas del virus de la influenza. Los péptidos son cadenas cortas de proteínas similares a los aminoácidos pero conEstructuras más pequeñas y simples. Estas moléculas diseñadas tienen el potencial de convertirse en medicamentos que se dirigen a la influenza, que causa hasta 500,000 muertes en todo el mundo cada año y cuesta a los estadounidenses miles de millones de dólares en días de enfermedad y pérdida de productividad.
Los péptidos desarrollados bloquean la infectividad de la mayoría de las cepas circulantes del virus de influenza A del grupo 1, incluido el H5N1, una cepa de influenza aviar que ha causado cientos de infecciones y muertes en humanos en Asia, y la cepa de influenza porcina H1N1 que causó una pandemia mundial en2009-10.
Los científicos diseñaron los péptidos para imitar las regiones de agarre del virus de dos "superanticuerpos" recientemente descubiertos que se sabe que neutralizan prácticamente todas las cepas de influenza A. Los anticuerpos son proteínas grandes que son costosas de producir y deben administrarse mediante inyección oinfusión. Considerando que, "los péptidos desarrollados en el estudio tienen el potencial de ser medicamentos administrados a través de medicamentos a base de píldoras en el futuro".
"Hacer moléculas pequeñas que hagan esencialmente lo que hacen estos anticuerpos más grandes y ampliamente neutralizantes es una estrategia realmente emocionante y prometedora contra la influenza, como muestran nuestros nuevos resultados", dijo el co-investigador principal Ian Wilson, profesor de Biología Estructural Hansen en TSRI.
El informe sobre los nuevos péptidos apareció como un artículo de First Release en línea en ciencia el 28 de septiembre de 2017.
Los dos superanticuerpos antigripales en los que se basan estos péptidos, llamados FI6v3 y CR9114, se descubrieron en 2011 y 2012. Desde entonces, el laboratorio de Wilson en TSRI en asociación con Janssen y otros laboratorios de biología estructural de todo el mundo han mapeadoa escala atómica, cómo estos y otros anticuerpos ampliamente neutralizantes se unen a los virus de la gripe.
Un equipo de investigación dirigido por David Baker en la Universidad de Washington utilizó recientemente estos datos de estructura de anticuerpos para diseñar proteínas nuevas, más pequeñas que los anticuerpos, que se unen a los virus de la influenza de manera similar y neutralizan una amplia gama de cepas de influenza.nuevo esfuerzo de TSRI en colaboración con científicos de Janssen dirigido al desarrollo de moléculas no similares a proteínas aún más pequeñas que afectarían la misma región objetivo en los virus de la gripe.
Después de varias rondas de diseño y síntesis molecular, pruebas de unión a virus y evaluación estructural a nivel atómico, el equipo de investigación desarrolló un conjunto de cuatro péptidos con estructuras circulares "cíclicas" que funcionaron bien como posibles moléculas bloqueadoras de la gripe.
Los péptidos mostraron una alta afinidad de unión por un amplio conjunto de virus de influenza A del grupo 1, así como una potente capacidad para neutralizar infecciones con estos virus en los experimentos de laboratorio. Los virus de influenza A del grupo 1 objetivo incluyen H1, H2, H5 ySubtipos H6.
Los péptidos también incorporaron componentes básicos de aminoácidos que no se encuentran en las proteínas naturales, y esto, así como sus estructuras cíclicas, los hizo relativamente resistentes a las enzimas que de otro modo pueden eliminar rápidamente los fármacos peptídicos del torrente sanguíneo.de los cuatro péptidos, llamados P7, sobrevivieron durante horas cuando se expusieron al plasma sanguíneo de ratón o humano, o cuando se inyectaron en ratones.
"Estos péptidos tienen una estabilidad similar a la de un fármaco y serán buenos candidatos para más pruebas de eficacia antiviral en modelos animales", dijo Rameshwar U. Kadam, investigador asociado senior postdoctoral en el Laboratorio Wilson y coautor principal del estudiojunto con Jarek Juraszek, científico principal de Janssen.
Los péptidos, al igual que los anticuerpos que están diseñados para imitar, se unen a un sitio conocido como surco del tallo hidrófobo en la parte inferior de la proteína de la envoltura principal del virus de la gripe, hemaglutinina. La estructura molecular en este sitio no tiende a variar mucho entrecepas de la gripe porque juega un papel crucial en un proceso de cambio de forma que permite que el virus penetre en la célula huésped e inicie la infección. Las evaluaciones estructurales de Kadam encontraron que los péptidos previenen este cambio de forma y, por lo tanto, evitan la penetración de la célula huésped.
"Una terapia que se dirija a la primera etapa de la infección complementaría los medicamentos contra la influenza existentes que se dirigen a las etapas posteriores de la infección", dijo Kadam.
Los péptidos no se unen a su objetivo viral de manera tan completa como los anticuerpos en los que se basan. En los virus de influenza A del grupo 2, por ejemplo, carecían de la capacidad de los anticuerpos más voluminosos para apartar o evitar una molécula de azúcar en elhemaglutinina que bloquea una parte clave del sitio objetivo. Sin embargo, Kadam dijo que más estudios pueden producir péptidos con actividad contra las cepas de influenza A del grupo 1 y del grupo 2 e incluso de la influenza B.
"Es bastante revolucionario que pudiéramos usar información estructural sobre anticuerpos para producir moléculas mucho más pequeñas que tienen casi la misma afinidad de unión y amplitud de neutralización contra los virus de la gripe", dijo Kadam.
"Ha habido escepticismo en el campo de que podamos obtener tan buenos resultados con moléculas tan pequeñas, pero este estudio demuestra que podemos", dijo Wilson.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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