Los investigadores de Johns Hopkins informan que han diseñado genéticamente ratones que muestran muchas de las características de comportamiento del trastorno bipolar humano, y que los comportamientos anormales que muestran los roedores pueden revertirse utilizando tratamientos farmacológicos bien establecidos para el trastorno bipolar, como el litio.
Específicamente, los ratones carecían de la proteína ankyrin-G, en particular las neuronas en el cerebro, un defecto que parece hacer que los animales sean hiperactivos y menos temerosos, un perfil de comportamiento que sugiere un estado de manía para un ratón.Al mismo tiempo, los roedores tuvieron una respuesta aún mayor al estrés de la derrota social que los ratones normales, lo que sugiere que sus cerebros también son más susceptibles a un estado depresivo. La enfermedad bipolar humana se caracteriza por cambios en los estados de ánimo "maníacos" y "depresivos".
En un informe sobre los estudios con ratones, publicado en línea el 11 de septiembre en PNAS Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América , los investigadores dicen que la alteración genética parece liberar los "frenos" bioquímicos en las células cerebrales involucradas en el movimiento corporal, el razonamiento y la percepción del mundo, desencadenando actividades y reacciones sobreexcitadas.
Los resultados de su trabajo, dicen los investigadores, pueden avanzar en la comprensión científica de cómo los genes vinculados al riesgo de trastorno bipolar humano cambian los circuitos neuronales en el cerebro, y pueden ofrecer un modelo animal para probar nuevos tratamientos. Se estima que el trastorno bipolarafecta a aproximadamente 5.7 millones de personas, o 2.6 por ciento de los adultos en los Estados Unidos, según el Instituto Nacional de Salud Mental.
"El comportamiento del ratón no es lo mismo que el comportamiento humano, por lo que debemos ser cautelosos, pero nos sorprendió y alentó el hecho de que los ratones mutantes respondieron al tratamiento con litio, un estándar de oro para tratar el trastorno bipolar humano y aliviarlocaracterísticas de la manía y la depresión ", dice Christopher Ross, MD, Ph.D., profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins." Según nuestro conocimiento, este es el primer modelo robusto de ratón del trastorno bipolar basado enun factor de riesgo significativo para todo el genoma para el trastorno humano ". Ross señala que los modelos de enfermedad del ratón todavía son inusuales en psiquiatría, aunque con una interpretación cuidadosa han demostrado ser importantes para comprender y tratar muchas enfermedades.
Debido a que el gen para Ankyrin-G ha aparecido en varios estudios de asociación de todo el genoma que combinan el ADN humano para detectar factores de riesgo genéticos del trastorno bipolar, los investigadores centraron su atención en su papel en el cerebro. Sus colaboradores - Paul Jenkins, Ph.D., Y Vann Bennett, MD, Ph.D., luego en el Centro Médico de la Universidad de Duke, habían intentado crear un mutante de ratón que carecía completamente de la proteína ankyrin-G, pero los ratones no sobrevivieron porque la ankyrin-G pareceser requerido para el desarrollo del sistema nervioso.
Para sortear ese problema, los investigadores generaron su nuevo ratón para que la ankyrin-G solo se perdiera en las neuronas piramidales que se encuentran en la parte frontal del cerebro la región que se cree que es más relevante para los trastornos psiquiátricos en ratones adolescentes y adultos.
Para ver si la pérdida de ankyrin-G en las neuronas piramidales cambió el comportamiento de los animales, los investigadores utilizaron pruebas que incluyen una llamada prueba de "campo abierto" para ver cómo actuaban los ratones cuando se los colocaba en una cámara vacía.tienden a abrazar las paredes y no salir al espacio abierto, pero los ratones mutantes ankyrin-G fueron más activos y pasaron mucho más tiempo en la parte abierta del espacio.
En su momento más activo, cada ratón normal se aventuraba cerca del medio de la cámara en promedio 9,000 veces por hora, mientras que cada ratón mutante se aventuraba cerca del medio más de 20,000 veces por hora. Los ratones mutantes también eran en general más activos durante períodos más largos- hasta 20 horas en comparación con las 12 horas típicas para ratones normales. Los ratones son nocturnos, lo que significa que en la naturaleza, tienden a ser más activos por la noche.
Para excluir la posibilidad de que los ratones mutantes hiperactivos mostraran síntomas de trastorno por déficit de atención e hiperactividad TDAH, los investigadores administraron metilfenidato a los ratones, un medicamento que calma a los que tienen TDAH pero hace que aquellos sin TDAH sean aún más excitablesen dosis de 10 o 30 miligramos por kilogramo de peso corporal. Después de 25 minutos, los investigadores los probaron en la prueba de campo abierto. El fármaco hizo que los ratones mutantes ankyrin-G fueran más hiperactivos, lo que indica que no tenían "ADHD de ratón"."
Ross dice que debido a que la hiperactividad y la disminución de la ansiedad podrían interpretarse como síntomas "similares a la manía", los investigadores alimentaron a los ratones con litio o ácido valproico un medicamento anticonvulsivo, también utilizado para tratar la manía durante un período de dos semanas, como se hace a menudo en ensayos terapéuticos en humanos, verificaron que los niveles de concentración en sangre eran comparables a los niveles efectivos en humanos tratados por trastorno bipolar o manía, y luego administraron el campo abierto y otras pruebas de comportamiento. Notablemente, los niveles de actividad de ankyrin-Los ratones mutantes G que recibieron los medicamentos volvieron a los de los controles.
Ross observa que, en las personas con trastorno bipolar, la manía parece ocurrir espontáneamente, pero la depresión suele ocurrir después de algún tipo de desencadenante o estresante. Para ver si los ratones mutantes desarrollaron rasgos depresivos en esas condiciones, los investigadores enfatizaron queratones ankyrin-G colocándolos con un ratón "acosador" más grande para sesiones diarias durante dos semanas. Luego, los investigadores les dieron a los ratones varias pruebas de comportamiento para la "depresión", incluida la prueba de natación forzada, en la que los investigadores miden qué tan rápido se rinden los ratonesnadar y decidir flotar.
En las pruebas iniciales, los ratones ankyrin-G de alta energía generalmente nadaron más tiempo, solo flotaron durante aproximadamente 10 segundos de la prueba de 200 segundos en comparación con los ratones normales que flotaron aproximadamente 50 segundos, pero después de varias sesiones con los ratones acosadores, ellos ratones ankyrin-G se rindieron rápidamente y flotaron, permaneciendo quietos durante más de 100 segundos en promedio.
"Una forma de interpretar estos resultados es que los ratones mutantes cedieron rápidamente a la derrota después de sentirse intimidados y cambiaron a un estado depresivo, que era lo opuesto a su norma hiperactiva y menos ansiosa", dice ShanshanZhu, Ph.D., autor principal e investigador en el laboratorio de Ross.
Ankyrin-G normalmente se encuentra en las neuronas piramidales en el cerebro de los mamíferos, incluidas las personas. Las neuronas son responsables de muchas de las funciones clave que controla el cerebro, enviando pulsos nerviosos que finalmente resultan en movimiento y cognición. Para ver qué erasucediendo en los cerebros de estos ratones mutantes de ankyrin-G, los investigadores analizaron los componentes celulares en las sinapsis inhibitorias que se conectan con las neuronas piramidales, descubriendo que dos proteínas conocidas como GAT1 y GAD67, responsables de producir el GABA neuroquímico que retrasa los impulsos nerviosos.estaban en niveles mucho más bajos en las sinapsis de las neuronas piramidales en ratones mutantes ankyrin-G que en ratones normales. Los experimentos son consistentes con la idea, dice Zhu, de que las neuronas piramidales en los mutantes parecen ser hiperactivas.
"Lo que encontramos a nivel celular se correlaciona con los comportamientos que vimos en los ratones menos activos e hiperactivos, lo que significa que tener neuronas piramidales hiperactivas sin frenos podría estar contribuyendo a estos comportamientos", dice Zhu.
El grupo de investigación espera usar sus ratones ankyrin-G para comprender mejor la biología del trastorno bipolar, ayudar a aclarar cómo funciona el litio para tratar el trastorno bipolar y probar nuevos tratamientos para el trastorno bipolar.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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