Investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania han hecho un descubrimiento sobre los trastornos de la distrofia muscular que sugieren nuevas posibilidades de tratamiento. En un estudio publicado en línea en Informes de células madre , los investigadores encontraron que las células madre en los músculos de los pacientes con distrofia muscular pueden, a una edad temprana, perder su capacidad para regenerar nuevo músculo, debido al acortamiento de los telómeros.
Los telómeros son cadenas de ADN en forma de cola en los extremos de los cromosomas que protegen a los cromosomas durante la división celular. En muchos tipos de células, los telómeros también sirven como relojes de cuenta regresiva biológicos, acortándose con cada división celular hasta que su longitud reducida desencadena la muerte delcelular o un estado inactivo que no se divide llamado senescencia. El equipo encontró que los telómeros específicamente en las células madre musculares son anormalmente cortos en los adolescentes con distrofia muscular de Duchenne DMD, así como en ratones jóvenes con el mismo trastorno genético. El hallazgode telómeros acortados podría ayudar a explicar por qué investigaciones anteriores han encontrado defectos en las funciones de las células madre musculares de pacientes con distrofia muscular.
"Encontramos que en los niños con DMD, los telómeros son tan cortos que las células madre musculares probablemente estén agotadas", dijo la autora principal del estudio, Foteini Mourkioti, PhD, profesora asistente de Cirugía Ortopédica y Biología Celular y del Desarrollo, ycodirector del Programa de Regeneración Musculoesquelética en el Instituto Penn de Medicina Regenerativa. "Debido a la DMD, sus células madre musculares se reparan constantemente, lo que significa que los telómeros se acortan a un ritmo acelerado, mucho antes en la vida. Terapias futurasque previenen la pérdida de telómeros y mantienen viables las células madre musculares podrían ralentizar el progreso de la enfermedad y estimular la regeneración muscular en los pacientes ".
Los músculos tienden a degenerar en los trastornos de distrofia muscular porque las mutaciones genéticas que causan estos trastornos dejan las fibras musculares anormalmente frágiles, por lo que se dañan incluso con la actividad física ordinaria. En principio, las células madre musculares podrían regenerar este músculo perdido, lo que ralentiza oincluso detener el proceso de la enfermedad. Pero algunos científicos, incluido Mourkioti, han sospechado que en la distrofia muscular los ciclos continuos de daño y reparación muscular, que requieren una división celular casi constante para las células madre musculares, pronto erosionan las capacidades regenerativas de las células madre musculares.células, acortando sus telómeros e induciendo la muerte temprana o la senescencia.
"El problema de tratar de identificar lo que está sucediendo en las células madre musculares de la DMD es que no hemos tenido suficientes herramientas para medir la longitud de los telómeros en estas células madre", dijo Mourkioti.
Para permitir su descubrimiento en pacientes con DMD, Mourkioti y sus colegas desarrollaron un nuevo método de medición de telómeros de células madre, basado en una técnica existente llamada hibridación fluorescente in situ FISH. Los telómeros están hechos de una secuencia corta de bloques de construcción de ADN TTAGGG repetido una y otra vez, y el nuevo método basado en FISH MuQ-FISH utiliza una sonda fluorescente diseñada para adherirse específicamente a esa secuencia. Los telómeros más largos acumulan más sondas y emiten una fluorescencia más brillante. La técnica se puede utilizar con un microscopio yequipo de imágenes para medir la longitud de los telómeros dentro de las células madre individuales.
Mourkioti y su equipo usaron inicialmente su nueva técnica para demostrar que los telómeros de las células madre musculares tienen aproximadamente la misma longitud en ratones de laboratorio sanos, ya sean jóvenes o viejos. En contraste, los científicos encontraron que en ratones jóvenes con untrastorno severo similar a la DMD, así como en varios pacientes adolescentes con DMD, las células madre musculares en promedio tenían telómeros acortados anormalmente. Otras células musculares no madre en los pacientes con DMD tenían longitudes de telómeros normales.
Los hallazgos sugieren que el acortamiento de los telómeros específicamente en las células madre musculares es un factor en el debilitamiento y desgaste muscular progresivo que se observa en los pacientes con distrofia muscular. Eso, a su vez, sugiere que la terapia génica y otros tratamientos que se están desarrollando ahora para las distrofias musculares podrían sermás beneficioso si se administra antes de que las células madre musculares hayan perdido su capacidad de regeneración muscular. Los hallazgos también apuntan a la posibilidad de que los tratamientos futuros para bloquear el acortamiento de los telómeros en las células madre musculares puedan retrasar o incluso detener la enfermedad. Mourkioti y sus colegasahora planean emplear su nuevo método para ayudarlos a encontrar dicho tratamiento, con miras a una intervención temprana, cuando estas células madre aún sean capaces de producir nuevo músculo.
"Ahora estamos buscando vías de señalización que afecten la longitud de los telómeros en las células madre musculares, de modo que, en principio, podamos desarrollar fármacos para bloquear esas vías y mantener la longitud de los telómeros", dijo Mourkioti. "Actualmente se sabe muy poco sobre los factores queacortar o mantener los telómeros. "
Hay alrededor de 30 trastornos distintos de distrofia muscular, todos causados por mutaciones genéticas que deterioran la integridad de las células musculares. El más común, DMD, es causado por mutaciones en un gen en el cromosoma X y afecta a uno de cada mil quinientosniños nacidos en los Estados Unidos. Los trastornos de distrofia muscular más leves suelen provocar una discapacidad de por vida. Los más graves, como la DMD, eventualmente destruyen los músculos necesarios para respirar y reducen la esperanza de vida a mediados de los 20 años. En la actualidad, no existentratamiento que puede detener la progresión de estas enfermedades.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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