Algunos productos farmacéuticos epigenéticos tienen el potencial de ser utilizados como antivirales de amplio espectro, según un estudio publicado en una edición reciente de la revista mBio . El estudio demostró que los inhibidores de histona metiltransferasas EZH2 / 1, que se están utilizando en ensayos clínicos sobre cáncer, tienen actividad contra una variedad de virus, incluido el virus del herpes simple VHS.
Muchos virus de ADN, incluido el VHS, están sujetos a regulación epigenética donde la infección productiva, la persistencia y la latencia están determinadas, en parte, por la modulación de la cromatina asociada con los genomas virales. Durante varios años, los laboratorios de investigación, incluido el de ThomasKristie, PhD, investigadora principal en el Laboratorio de Enfermedades Virales, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, se ha centrado en estudiar la regulación epigenética del HSV. El virus afecta a una proporción significativa de la población mundial, y la infección primaria y posterior reactivación recurrentepuede dar lugar a enfermedades que van desde lesiones leves hasta daños oculares o neurológicos graves.
"Durante mucho tiempo nos interesó la regulación de los genes del virus del herpes simple inmediato IE, que son el primer conjunto de genes virales que se expresan tras la infección", dijo el Dr. Kristie. "Las proteínas codificadas por estos genes son muyreguladores importantes, y una vez expresados, promueven la infección lítica, así como la reactivación de la latencia ".
EZH2 / 1 son enzimas histona-lisina N-metiltransferasa que son represores epigenéticos que suprimen la transcripción génica a través de la propagación de dominios de cromatina enriquecidos H3K27me3 represivos. Actualmente, se están desarrollando y evaluando múltiples inhibidores de EZH2 / 1 en ensayos clínicos sobre el cáncer ". Algunos específicoslos cánceres se basan en mutaciones de "ganancia de función" en EZH2. Además, se ha propuesto que en algunos cánceres, estas enzimas reprimen los anti-oncogenes y el tratamiento con inhibidores de EZH2 / 1 podría dar como resultado la reexpresión de estos anti-oncogenes ".dijo el Dr. Kristie.
En el nuevo estudio, los investigadores evaluaron el impacto de una serie de estos inhibidores de EZH2 / 1 en el HSV. Dado que EZH2 / EZH1 ha sido implicado en la represión de la expresión del gen del virus del herpes, los investigadores esperaban ver la inducción de la expresión del gen viral. Sin embargo, encontraron en cambio que los inhibidores dieron como resultado una expresión reducida del gen HSV y una infección lítica in vitro e in vivo.
"Estos inhibidores suprimieron la expresión del gen IE viral y la replicación lítica en cultivo. También suprimieron la infección in vivo en un sistema modelo de ratón y promovieron el reclutamiento de células inmunes del huésped en los sitios de infección", dijo el Dr. Kristie. Los análisis del transcriptoma revelaronque los medicamentos indujeron una serie de vías antivirales y de estrés que podrían explicar la actividad antiviral de estos compuestos. Estos resultados fueron consistentes con otros estudios en los que el tratamiento de líneas celulares de cáncer con estos inhibidores mejoró la expresión de algunos genes sensibles al interferón, incluidas las citocinas.
"Estudios anteriores indicaron que este complejo reprimiría la infección por HSV. Sin embargo, lo inesperado fue que el tratamiento con inhibidores de EZH2 / 1 aumentó la actividad antiviral celular y esto fue dominante sobre la pérdida de la represión directa del genoma viral por este complejo enzimático", dijo el Dr. Kristie. Los investigadores también encontraron que el tratamiento de los ganglios sensoriales de ratones que estaban infectados de forma latente con HSV dio como resultado una respuesta inmune mejorada en los ganglios que se correlacionó con una reducción de la reactivación viral de la latencia.
Experimentos adicionales mostraron los efectos antivirales de los inhibidores EZH2 / 1 extendidos a otros virus de ADN, incluidos el citomegalovirus humano y el adenovirus-5, y el virus del ARN del Zika no relacionado.
La Dra. Kristie especula que los inhibidores EZH2 / EZH1 podrían usarse para aumentar la inmunidad innata de un individuo a virus emergentes o virus resistentes a los medicamentos ". Para los virus emergentes para los cuales no hay tratamientos inmediatos, esto podría ser algo que podría serse usa para aumentar la inmunidad innata de un individuo. Esta también podría ser una forma novedosa de tratar infecciones al mejorar la capacidad de las células infectadas para combatir el virus ", dijo el Dr. Kristie." Muchos virus, como los herpesvirus, tienen mecanismos para evadir el sistema inmune celular.respuestas. Lo sorprendente fue que estos virus no pudieron escapar de la supresión mediada por estos inhibidores ".
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Microbiología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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