Un fenómeno desgarrador de adicción es que solo un breve episodio estresante puede desencadenar una recaída. En un nuevo estudio detallado de adicción a la cocaína realizado en modelos de ratas, que se asemejan mucho al comportamiento adictivo humano, los científicos han identificado lo que parece estar ocurriendo en el cerebro de los mamíferospara que eso suceda y descubra la biología molecular que les permite cambiar la recaída inducida por el estrés.
Los hallazgos, publicados en la revista eLife , sugiera una nueva forma de desarrollar medicamentos para combatir las recaídas, incluso un día después de que se haya producido el estrés.
"Eso es muy importante porque no quieres tomar medicamentos todo el tiempo antes del estrés", dijo la autora principal Julie Kauer, profesora de farmacología molecular, fisiología y biotecnología en la Universidad de Brown.
Cómo persiste la recaída
En el corazón del estudio se encuentran los receptores opioides kappa κOR en la superficie de las células cerebrales clave. Los κOR ya se consideran objetivos para el desarrollo de medicamentos contra la adicción, pero para realizar terapias efectivas, los investigadores deben identificar interacciones específicas.En el nuevo estudio, el equipo de científicos de Kauer en Brown y la Universidad de Wyoming hicieron observaciones tanto en ratas que se comportan como en tejido cerebral de ratas para centrarse en cómo el estrés parece desencadenar estos receptores para causar una recaída, cómo esa recaída permanece sostenida y cómo ese efecto puedeser interrumpido
El estudio se centró en el área tegmental ventral VTA, donde el cerebro refuerza los comportamientos relacionados con el cumplimiento de las necesidades básicas. A veces, esas son necesidades saludables, como la comida, pero también pueden ser ansias de drogas, alcohol o nicotina. Dentro del VTA, la recompensa por satisfacer las necesidades está mediada por neuronas que bombean el neurotransmisor dopamina. Sin embargo, esas neuronas están limitadas por el neurotransmisor inhibitorio GABA, a través de conexiones a otras neuronas llamadas sinapsis.
Los neurocientíficos han sabido que, como en las personas, el estrés induce una recaída en las ratas. Un mecanismo es la liberación de una proteína llamada dinorfina que activa de forma natural los κOR. El nuevo estudio proporciona evidencia de que después de un breve estrés agudo, la dinorfina desencadena un cambio duraderoen la conformación de los receptores, específicamente en las sinapsis liberadoras de GABA que inhiben las neuronas liberadoras de dopamina en el VTA.
Este cambio específico, sugieren los resultados, sirve para interrumpir la capacidad de GABA de retener la actividad de la neurona dopamina que puede impulsar la búsqueda de cocaína. Una vez que se realiza el cambio conformacional en los κOR, los investigadores encontraron que el cambio que promueve la recaída permanece enefecto durante días sin estrés adicional o cualquier necesidad continua de dynorphin.
Los κOR continúan comportándose de la misma manera durante días, incluso después de que solo un breve estímulo sea un nuevo hallazgo en neurociencia, escribieron los autores en eLife: "La nuestra es la primera demostración de cambios inducidos por la experiencia en la actividad constitutiva de estos receptores".
Reversión inversa
En un artículo anterior, los investigadores mostraron que el químico norBNI podía terminar la recaída. En el nuevo artículo, mostraron que podían revertir la recaída con norBNI en las ratas incluso un día completo después del estrés.
Ahora también saben más sobre cómo funciona eso. En un experimento clave en el nuevo estudio, mostraron que norBNI activa una vía molecular en las neuronas llamada JNK pronunciado "basura" para restaurar los kOR a su conformación normal que lo haceno exhiben una señalización sostenida. También demostraron que el simple hecho de bloquear la unión de la dinorfina a los κOR no restableció la actividad neuronal GABAérgica y, por lo tanto, no sería una estrategia productiva de desarrollo de fármacos.
En otro experimento, demostraron que si bien se puede prevenir la recaída bloqueando la liberación de dinorfina antes de que ocurra el estrés, bloquear la liberación de dinorfina después de que ocurra el estrés no sirve. El desafortunado trabajo de Dynorphin ya está hecho.
Dada su evidencia, lo que el equipo de Kauer teoriza es que el estrés, a través de dynorphin, activa un interruptor en κOR que apaga la señalización GABA normal en las sinapsis relevantes durante días. Usar norBNI es como activar otro interruptor, a través de JNK, que rescata GABA normalseñalización.
Kauer reconoció que en farmacología humana, norBNI no es favorecido porque sus efectos persisten durante semanas y pueden causar efectos secundarios no deseados, pero es por eso que es útil saber que explota la vía JNK para hacer su trabajo.
"JNK va a ser una importante vía futura para bajar", dijo Kauer. "Tal vez podría usar algo más que norBNI para conducir JNK".
Eso, a su vez, podría algún día proporcionar a las personas que se han recuperado de la adicción a la cocaína un medicamento que previene el regreso de los antojos debido al estrés.
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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