Hace varios años, los biólogos descubrieron un nuevo tipo de material genético conocido como ARN largo no codificante. Este ARN no codifica proteínas y se copia de secciones del genoma que alguna vez se creyó que eran "ADN basura".
Desde entonces, los científicos han encontrado evidencia de que el ARN no codificante largo, o lncRNA, juega un papel en muchos procesos celulares, incluida la guía del destino celular durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, se desconoce exactamente cómo el lncRNA ejerce esta influencia.
Inspirados por el trabajo histórico que muestra que la estructura juega un papel en la función de otras clases de ARN, como el ARN de transferencia, los biólogos del MIT ahora han descifrado la estructura de un tipo de ARNnc y han utilizado esa información para descubrir cómo interactúa con un celularproteína para controlar el desarrollo de las células del músculo cardíaco. Este es uno de los primeros estudios en vincular la estructura de los lncRNA con su función.
"Los datos emergentes apuntan a papeles fundamentales para muchas de estas moléculas en el desarrollo y la enfermedad, por lo que creemos que determinar la estructura de los lncRNA es fundamental para comprender cómo funcionan", dice Laurie Boyer, profesora asociada de desarrollo profesional de Irwin y Helen Sizerde Biología e Ingeniería Biológica en el MIT y el autor principal del estudio, que aparece en la revista célula molecular el 8 de septiembre
Aprender más sobre cómo los lncRNAs controlan la diferenciación celular podría ofrecer un nuevo enfoque para desarrollar medicamentos para pacientes cuyos corazones han sido dañados por enfermedades cardiovasculares, envejecimiento o cáncer.
El autor principal del artículo es el postdoctorado MIT Zhihong Xue. Otros autores del MIT son la estudiante de pregrado Boryana Doyle y Sarnoff Fellow Arune Gulati. Scott Hennelly, Irina Novikova y Karissa Sanbonmatsu del Laboratorio Nacional de Los Alamos también son autores del artículo.
sondeando el corazón
El laboratorio de Boyer identificó previamente un lncRNA de ratón conocido como Braveheart, que se encuentra en niveles más altos en el corazón en comparación con otros tejidos. En 2013, Boyer demostró que esta molécula de ARN es necesaria para el desarrollo normal de las células del músculo cardíaco.
En el nuevo estudio, los investigadores decidieron investigar qué regiones de la molécula de ARN de 600 nucleótidos son cruciales para su función. "Sabíamos que Braveheart era crítico para el desarrollo de las células del músculo cardíaco, pero no conocíamos el mecanismo molecular detallado decómo funcionaba este lncRNA, por lo que planteamos la hipótesis de que determinar su estructura podría revelar nuevas pistas ", dice Xue.
Para determinar la estructura de Braveheart, los investigadores utilizaron una técnica llamada sondeo químico, en la que trataron la molécula de ARN con un reactivo químico que modifica los nucleótidos de ARN expuestos. Al analizar qué nucleótidos se unen a este reactivo, los investigadores pueden identificar regiones monocatenarias, hélices bicatenarias, bucles y otras estructuras.
Este análisis reveló que Braveheart tiene varias regiones estructurales o motivos distintos. Luego, los investigadores probaron cuáles de estos motivos eran más importantes para la función de la molécula. Para su sorpresa, descubrieron que eliminar 11 nucleótidos, componiendo un bucle que representa solo 2porcentaje de la molécula completa, detuvo el desarrollo normal de las células cardíacas.
Luego, los investigadores buscaron proteínas con las que el bucle Braveheart podría interactuar para controlar el desarrollo de las células del corazón. En una pantalla de aproximadamente 10,000 proteínas, descubrieron que una proteína del factor de transcripción llamada proteína de unión a ácido nucleico celular CNBP se une fuertemente a esta regiónEstudios anteriores han demostrado que las mutaciones en CNBP pueden conducir a defectos cardíacos en ratones y humanos.
Otros estudios revelaron que CNBP actúa como un obstáculo potencial para el desarrollo cardíaco, y que Braveheart libera este represor, permitiendo que las células se conviertan en músculo cardíaco.
Construyendo una huella digital
Los científicos aún no han identificado una contraparte humana del lncRNA Braveheart de ratón, en parte porque las secuencias de lncRNA humano y de ratón están mal conservadas, aunque los genes codificadores de proteínas de las dos especies suelen ser muy similares. Sin embargo, ahora que los investigadores sabenLa estructura del ratón Braveheart lncRNA, planean analizar las moléculas de lncRNA humano para identificar estructuras similares, lo que sugeriría que tienen funciones similares.
"Estamos tomando este motivo y lo estamos usando para construir una huella digital para que podamos encontrar motivos que se asemejen a ese ARNnc entre especies", dice Boyer. "También esperamos extender este trabajo para identificar los modos de acciónde un catálogo de motivos para que podamos predecir mejor los lncRNA con funciones importantes "
Los investigadores también planean aplicar lo que han aprendido sobre lncRNA hacia la ingeniería de nuevas terapias. "Esperamos completamente que desentrañar las relaciones estructura-función de lncRNA abrirá nuevas modalidades terapéuticas emocionantes en el futuro cercano", dice Boyer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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