La supervivencia celular depende de tener un grupo abundante y equilibrado de los cuatro componentes químicos que componen el ADN: los desoxirribonucleósidos desoxyadenosina, desoxiguanosina, desoxicitidina y timidina, a menudo abreviados como A, G, C y T. Sin embargo, sidemasiados de estos componentes se acumulan, o si se altera su relación habitual, eso puede ser mortal para la célula.
Un nuevo estudio de los químicos del MIT arroja luz sobre un antiguo rompecabezas: cómo una sola enzima conocida como ribonucleótido reductasa RNR genera estos cuatro componentes básicos y mantiene el equilibrio correcto entre ellos.
A diferencia de RNR, la mayoría de las enzimas se especializan en convertir solo un tipo de molécula en otra, dice Catherine Drennan, profesora de química y biología en el MIT. "La ribonucleótido reductasa es muy inusual. Me ha fascinado esta pregunta de cómo realmentefunciona y cómo el sitio activo de esta enzima se puede moldear en cuatro formas diferentes ".
Drennan y sus colegas informan en la revista eLife que las interacciones de RNR con sus productos posteriores a través de un sitio efector especial hacen que la enzima cambie su forma, determinando cuál de los cuatro bloques de construcción de ADN generará.
Si bien muchas otras enzimas están controladas por efectores, este tipo de regulación generalmente aumenta o disminuye la actividad enzimática. "No puedo pensar en ningún otro ejemplo de unión del efector que cambie el sustrato. Esto es muy inusual", dijo Drennandice.
El autor principal del artículo es la ex estudiante de posgrado del MIT Christina Zimanyi. Otros autores son los estudiantes de posgrado Percival Yang-Ting Chen y Gyunghoon Kang, y el ex estudiante de posgrado Michael Funk.
Cerrando el pestillo
Los desoxirribonucleótidos se generan a partir de los ribonucleótidos, que son los componentes básicos de los ARN, moléculas que desempeñan muchas funciones importantes en la expresión génica. RNR, que cataliza la conversión de los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, es una enzima evolutivamente antigua que puede haber sido responsable deconversión de las primeras formas de vida, que se basaban en el ARN, en organismos basados en el ADN, dice Drennan.
"No hay otra enzima que realmente pueda hacer esa química", dice ella. "Es la única, y es muy diferente a la mayoría de las enzimas y tiene muchas características realmente inusuales".
Estudios anteriores han demostrado que RNR puede adoptar diferentes formas, pero no estaba claro cómo esos cambios en la configuración contribuyeron a su especificidad. En el nuevo estudio, el equipo del MIT tomó imágenes cristalográficas de rayos X de la enzima mientras interactuabacon los cuatro sustratos de ribonucleótidos, lo que permite a los investigadores determinar cómo cambia su estructura.
Descubrieron que el sitio activo de la enzima, la región que une el sustrato, cambia de forma según la molécula efectora que esté unida a un sitio distante en la enzima. Para esta enzima, las moléculas efectoras son trifosfatos desoxinucleósidos como el desoxiadenosina trifosfatodATP o timidina trifosfato TTP.
Dependiendo de cuál de estos efectores esté unido al sitio regulador distante, el sitio activo puede acomodar uno de los cuatro sustratos de ribounucleótidos. La unión del efecto promueve el cierre de parte de la proteína sobre el sitio activo como un pestillo para bloquear el sustrato.Si la base incorrecta está en el sitio activo, el pestillo no se puede cerrar y el sustrato se difundirá.
"Está exquisitamente diseñado para que si tiene el sustrato incorrecto allí, no puede cerrar el sitio activo", dice Drennan. "Es un conjunto de movimientos realmente elegante que permite este tipo de proceso de detección molecular".
Los efectores también pueden detener la producción por completo, al unirse a un sitio completamente diferente en la enzima, si el conjunto de bloques de construcción se está volviendo demasiado grande.
Dirigido a la producción de ADN
Debido a que las células cancerosas necesitan un gran grupo de bloques de construcción de ADN, los científicos están interesados en RNR como objetivo para los medicamentos de quimioterapia. Ahora hay un puñado de medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA que interfieren con RNR y, por lo tanto, agotan el grupo de desoxinucleótidos, pero elLos nuevos hallazgos pueden ayudar a los investigadores a diseñar mejores medicamentos dirigidos a RNR, dice Drennan.
"Ahora hace posible pensar en hacer un diseño de medicamentos más racional de lo que era posible antes", dice Drennan.
RNR también podría ser un buen objetivo para los medicamentos antibacterianos o antivirales, dice, pero para que eso funcione, los investigadores tendrían que asegurarse de que los medicamentos no apunten también a la versión humana de RNR. En este estudio, Drennan se enfocó en RNR deE. coli, pero ahora está investigando la forma humana de la enzima.
"Mi laboratorio está interesado en estudiar RNR tanto humanos como bacterianos, porque siento que realmente necesitamos entender si todos funcionan de la misma manera o si habrá diferencias", dice ella.
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