Un nuevo método computacional desarrollado por científicos de la Universidad de Chicago mejora la detección de genes que probablemente causen enfermedades complejas y rasgos biológicos. El método, PrediXcan, estima los niveles de expresión génica en todo el genoma, una mejor medidade acción biológica que las mutaciones individuales, y lo integra con los datos del estudio de asociación de genoma completo GWAS. PrediXcan tiene el potencial de identificar dianas genéticas para aplicaciones terapéuticas más rápido y con mayor precisión que los métodos tradicionales. Se describe en línea en Genética de la naturaleza el 10 de agosto de 2015.
"PrediXcan nos dice qué genes tienen más probabilidades de afectar una enfermedad o rasgo al aprender la relación entre el genotipo, los niveles de expresión génica de los estudios de transcriptoma a gran escala y las asociaciones de enfermedades de los estudios GWAS", dijo el líder del estudio Hae Kyung Im, PhD, investigador asociado profesor asistente de medicina genética en la Universidad de Chicago. "Este es el primer método que explica los mecanismos de regulación génica y puede aplicarse a cualquier enfermedad o fenotipo hereditario".
Los estudios de asociación de todo el genoma son una herramienta crítica en la detección de genes involucrados en enfermedades complejas como la diabetes y el cáncer o rasgos como la altura y la obesidad. Los GWAS determinan estos vínculos identificando variantes de ADN de una sola letra que aparecen con mayor frecuencia en individuos conuna enfermedad o rasgo de interés. Sin embargo, se necesita un trabajo de seguimiento significativo para comprender el mecanismo de acción de estas variantes. La mayoría de las variantes asociadas con la enfermedad no alteran la función de un gen sino que cambian la cantidad del gen copiado enEstas células no pueden determinar una relación causal debido a factores como la regulación génica: una variante genética puede contribuir a niveles de expresión alterados de genes causales verdaderos, que permanecen sin ser detectados por un GWAS.
Los estudios de transcriptoma como el programa de expresión de tejidos genotípicos GTEx del Instituto Nacional de Salud tienen como objetivo superar esta limitación mediante el estudio de los niveles de expresión génica y los mecanismos de regulación y su relación con las enfermedades, en lugar de solo la secuencia de ADN. Pero los estudios de transcriptoma también tienen una importancialimitaciones, tal incapacidad para determinar la causalidad inversa: si los niveles de expresión génica están alterados por la enfermedad o si la enfermedad surge debido a la expresión génica alterada.
Para desarrollar un método de detección de asociaciones entre genes y rasgos que evite estos problemas, Im y sus colegas integraron los datos de transcriptoma y GWAS en un solo marco de cálculo, al que llamaron PrediXcan. El método utiliza algoritmos computacionales para aprender cómo influye la secuencia del genomaexpresión génica, basada en conjuntos de datos de transcriptomas a gran escala como GTEx. Esto se puede utilizar para crear estimaciones computacionales de los niveles de expresión génica a partir de cualquier secuencia de genoma completo o conjunto de datos de chips.
Los genomas que se han secuenciado como parte de un GWAS se pueden ejecutar a través de PrediXcan para generar un perfil de nivel de expresión génica, que luego se analiza para determinar la asociación entre los niveles de expresión génica y los estados de enfermedad o el rasgo de interés que se estudia.
El método no solo puede identificar genes potencialmente causales, sino que también puede determinar la direccionalidad, ya sea que los niveles de expresión altos o bajos puedan causar la enfermedad o el rasgo. Como los cálculos se basan en datos de secuencia de ADN y no en mediciones físicas, puede separarcomponente genéticamente determinado de la expresión génica a partir de los efectos del rasgo en sí evitando la causalidad inversa y otros factores como el medio ambiente. Con PrediXcan, los estudios de validación solo necesitan probar unos pocos miles de genes como máximo, en lugar de millones de mutaciones únicas potenciales.Además, el método se puede utilizar para volver a analizar conjuntos de datos genómicos existentes con un enfoque en el mecanismo de una manera de alto rendimiento, abordando una brecha importante en los estudios de GWAS.
"Esto integra lo que sabemos sobre las consecuencias de la variación genética en el transcriptoma para descubrir genes, en lugar de solo observar mutaciones", dijo Im. "De alguna manera, estamos modelando un mecanismo a través del cual los genes afectan la enfermedad orasgos, que es la regulación del nivel de expresión génica "
Mientras que PrediXcan puede descubrir vínculos entre genes y rasgos de una manera de alto rendimiento, Im señala que debido a que crea estimaciones basadas en datos de secuencia del genoma, es más preciso para rasgos fuertemente heredables. Sin embargo, casi todos los rasgos o enfermedades complejas tienen uncomponente genético. El método puede usarse para predecir la influencia de ese componente, reduciendo la complejidad de los estudios de seguimiento.
Im ahora está trabajando para mejorar la predicción de PrediXcan y aplicarlo a los trastornos de salud mental. Además, está trabajando para expandirlo más allá de los niveles de expresión génica, para predecir los vínculos entre enfermedades o rasgos y niveles de proteínas, epigenética y otras medicionesque se puede estimar en base a datos genómicos.
"Los estudios de GWAS han sido increíblemente exitosos en encontrar vínculos genéticos con la enfermedad, pero no han podido explicar el mecanismo", dijo Im. "Ahora tenemos un método computacional que nos permite comprender las consecuencias de los estudios de GWAS".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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