Los ingenieros del MIT, en colaboración con científicos del Cancer Research UK Manchester Institute, han desarrollado una nueva forma de hacer crecer pequeñas réplicas del páncreas, utilizando células pancreáticas sanas o cancerosas. Sus nuevos modelos podrían ayudar a los investigadores a desarrollar y probar posibles fármacos para el páncreascáncer, que actualmente es uno de los tipos de cáncer más difíciles de tratar.
Con un gel especializado que imita el entorno extracelular que rodea al páncreas, los investigadores pudieron desarrollar "organoides" pancreáticos, lo que les permitió estudiar las interacciones importantes entre los tumores pancreáticos y su entorno. A diferencia de algunos de los geles que ahora se utilizan para hacer crecer tejido, el nuevo gel MIT es completamente sintético, fácil de ensamblar y se puede producir con una composición uniforme en todo momento.
"El tema de la reproducibilidad es importante", dice Linda Griffith, profesora de Innovación Docente de la Escuela de Ingeniería y profesora de ingeniería biológica e ingeniería mecánica. "La comunidad de investigadores ha estado buscando formas de hacer culturas más metódicas deeste tipo de organoides, y especialmente para controlar el microambiente ".
Los investigadores también han demostrado que su nuevo gel se puede usar para hacer crecer otros tipos de tejido, incluido el tejido intestinal y endometrial.
Griffith y Claus Jorgensen, líder de grupo del Cancer Research UK Manchester Institute, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Materiales naturales . El autor principal es Christopher Below, un ex estudiante de posgrado en el Cancer Research UK Manchester Institute.
Imitando el microambiente
Tradicionalmente, los laboratorios han utilizado gel derivado de tejido disponible comercialmente para cultivar organoides en una placa de laboratorio. Sin embargo, como el gel comercial más utilizado es una mezcla compleja de proteínas, proteoglicanos y factores de crecimiento derivados de un tumor cultivado en ratones,varía de un lote a otro y tiene componentes indeseables presentes, dice Griffith. Tampoco siempre permite el crecimiento de múltiples tipos de células. Hace unos 10 años, el laboratorio de Griffith comenzó a trabajar en el diseño de un gel sintético que podría usarsepara hacer crecer las células epiteliales, que forman las láminas que recubren la mayoría de los órganos, junto con otras células de apoyo.
El gel que desarrollaron se basa en polietilenglicol PEG, un polímero que se usa a menudo para aplicaciones médicas porque no interactúa con las células vivas. Al estudiar las propiedades bioquímicas y biofísicas de la matriz extracelular, que rodea los órganos encuerpo, los investigadores pudieron identificar características que podrían incorporar en el gel PEG para ayudar a que las células crezcan en él.
Una característica clave es la presencia de moléculas llamadas ligandos peptídicos, que interactúan con proteínas de la superficie celular llamadas integrinas. La unión pegajosa entre ligandos e integrinas permite que las células se adhieran al gel y formen organoides. Los investigadores encontraron que la incorporación de pequeños péptidos sintéticos derivabade fibronectina y colágeno en sus geles les permitió desarrollar una variedad de tejidos epiteliales, incluido el tejido intestinal. Demostraron que las células de apoyo llamadas células estromales, junto con las células inmunes, también pueden prosperar en este entorno.
En el nuevo estudio, Griffith y Jorgensen querían ver si el gel también podría usarse para apoyar el crecimiento de organoides pancreáticos normales y tumores pancreáticos. Tradicionalmente, ha sido difícil hacer crecer tejido pancreático de una manera que reproduzca tanto el cáncercélulas y el entorno de apoyo, porque una vez que las células tumorales pancreáticas se eliminan del cuerpo, pierden sus rasgos cancerosos distintivos.
El laboratorio de Griffith desarrolló un protocolo para producir el nuevo gel, y luego se asoció con el laboratorio de Jorgensen, que estudia la biología del cáncer de páncreas, para probarlo. Jorgensen y sus estudiantes pudieron producir el gel y usarlo para cultivar organoides pancreáticos, utilizando células pancreáticas sanas o cancerosas derivadas de ratones.
"Obtuvimos el protocolo de Linda y pusimos los reactivos, y luego simplemente funcionó", dice Jorgensen. "Creo que eso dice mucho de lo robusto que es el sistema y lo fácil que es implementarlo en el laboratorio".
Otros enfoques que habían probado eran demasiado complicados o no recapitulaban el microambiente que se ve en los tejidos vivos, dice. Con este gel, el laboratorio de Jorgensen pudo comparar los organoides pancreáticos con los tejidos que habían estudiado en ratones vivos, y encontraron queLos organoides tumorales expresan muchas de las mismas integrinas que se observan en los tumores pancreáticos. Además, otros tipos de células que normalmente rodean a los tumores, incluidos los macrófagos un tipo de células inmunitarias y los fibroblastos un tipo de células de apoyo, también pudieron crecer enel microambiente.
células derivadas del paciente
Los investigadores también demostraron que pueden usar su gel para cultivar organoides a partir de células de cáncer de páncreas de pacientes. Creen que también podría ser útil para estudiar cánceres de pulmón, colorrectal y otros cánceres. Estos sistemas podrían usarse para analizar cómo los posibles medicamentos contra el cáncerafectan a los tumores y su microambiente.
Griffith también planea usar el gel para cultivar y estudiar tejido de pacientes con endometriosis, una afección que hace que el tejido que recubre el útero crezca fuera del útero. Esto puede provocar dolor y, a veces, infertilidad.
Una de las ventajas del nuevo gel es que es completamente sintético y se puede fabricar fácilmente en un laboratorio mezclando precursores específicos, incluido el PEG y algunos polipéptidos. Los investigadores han presentado una patente sobre la tecnología y están en elproceso de licenciarlo a una empresa que podría producir el gel comercialmente.
La investigación fue financiada por Cancer Research UK, Rosetrees Trust, un premio Consolidator del Consejo Europeo de Investigación, la National Science Foundation, los Institutos Nacionales de Salud y la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa.
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