Los científicos de City of Hope han combinado dos potentes inmunoterapias, un virus oncolítico y una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico CAR, para apuntar y erradicar tumores sólidos que de otro modo serían difíciles de tratar con la terapia CAR T sola, según un nuevo Medicina traslacional científica estudio.
En una investigación preclínica que podría conducir a un ensayo clínico para pacientes con tumores sólidos intratables, los científicos de City of Hope diseñaron genéticamente un virus oncolítico para ingresar a las células tumorales y forzar la expresión de la proteína CD19 en la superficie celular. Luego, los científicos pudieron usarCélulas T CAR dirigidas por CD19 para reconocer y atacar estos tumores sólidos.
La terapia con células T CD19-CAR está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para tratar ciertos tipos de cánceres de la sangre, a saber, linfomas de células B y leucemia linfoblástica aguda. Esta nueva investigación puede ampliar el uso de células T CD19-CAR para el tratamientode pacientes con potencialmente cualquier tumor sólido.
"Nuestra investigación demuestra que los virus oncolíticos son un enfoque poderoso y prometedor que se puede combinar estratégicamente con la terapia de células CAR T para atacar de manera más efectiva los tumores sólidos", dijo Saul Priceman, Ph.D., autor principal del estudio y profesor asistente enDepartamento de Hematología y Trasplante de Células Hematopoyéticas de City of Hope.
"Además, esta plataforma terapéutica aborda dos desafíos importantes que hacen que los tumores sólidos sean tan difíciles de tratar con inmunoterapia. Hay objetivos tumorales sólidos establecidos y limitados contra los que se pueden redirigir las células T con los CAR", agregó Priceman.los tumores están rodeados por una pared de ladrillos, lo que se conoce como microambiente tumoral inmunosupresor. Cuando una célula CAR T intenta ingresar al tumor, sobrevivir y destruir las células cancerosas, no puede hacerlo de manera efectiva debido a esta barrera ".
Yuman Fong, MD, el presidente de la familia Sangiacomo en oncología quirúrgica en City of Hope y un científico líder que está desarrollando virus oncolíticos para el tratamiento del cáncer, agregó que el virus pudo romper esa barrera.
"Diseñamos este virus oncolítico para hacer lo que hace tan bien", dijo Fong. "Entró en la célula cancerosa y usó la propia maquinaria de la célula para replicarse, y manipular las células cancerosas para expresar una forma truncada del pozo.conocido CAR objetivo de células T, CD19. "
Los investigadores crearon por primera vez un virus oncolítico OV19t en el laboratorio de Fong para ingresar a las células tumorales y comenzar a producir CD19 truncado CD19t. Lo hicieron con éxito en líneas de cáncer de mama triple negativo, así como en páncreas, próstata, ovario,y cáncer de cabeza y cuello, así como células tumorales cerebrales.Las células T CD19-CAR se combinaron luego con OV19t in vitro y en estudios terapéuticos en ratones.
Los investigadores encontraron varios hallazgos clave.
"Cuando infectamos las células tumorales con el virus, observamos la primera señal de que esto podría funcionar. Las células tumorales expresaban CD19t mucho antes de que el virus pudiera matarlas, lo que nos brinda una oportunidad para ser atacados porCélulas T CD19-CAR ", dijo Anthony Park, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Priceman." La combinación de los dos tuvo un efecto sinérgico poderoso ".
Los investigadores también demostraron que los ratones ya curados de su cáncer con la combinación de virus oncolítico y células CAR T demostraron una inmunidad protectora antitumoral prolongada.
"El sistema inmunológico construyó una respuesta de memoria al tumor", agregó Park. "Una vez que erradicó los tumores, luego del tratamiento de combinación inicial, los ratones fueron protegidos contra las recurrencias tumorales".
Los tumores sólidos a menudo son inmunológicamente fríos, lo que significa que normalmente no responden a las terapias que utilizan el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer, dijo Park. La introducción del virus revirtió el severo microambiente del tumor, haciéndolo más receptivo a recibir células CAR Tterapia.
La investigación demuestra el enfoque colaborativo de City of Hope para encontrar mejores tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer. Hace unos años, Priceman, Fong y Stephen Forman, MD, líder del Instituto de Investigación de Malignidades Hematológicas de City of Hope, se reunieron para intercambiar ideas sobre cómo podrían combinar su experiencia, a saber, el virus oncolítico y las terapias con células CAR T, para atacar tumores sólidos.
"Era un concepto simple pero que tomó muchos pasos para llegar a donde estamos hoy; ahora estamos diseñando un ensayo clínico para probar esta combinación en pacientes", dijo Priceman.
El ensayo primero probaría la seguridad de OV19t en pacientes con tumores sólidos. Si se determina que es seguro y eficaz, el virus oncolítico y la terapia con células CAR T podrían probarse en secuencia. Se prevé que el ensayo comience en 2022.
City of Hope, un líder reconocido en terapias con células CAR T para cánceres de la sangre y tumores sólidos, ha tratado a más de 500 pacientes desde que comenzó su programa CAR T a fines de la década de 1990. La institución continúa teniendo uno de los tratamientos CAR T más completosprogramas de investigación clínica celular en el mundo. Actualmente cuenta con 30 ensayos clínicos CAR T en curso, incluidos ensayos CAR T para cánceres de la sangre y múltiples tipos de tumores sólidos, como tumores cerebrales primarios y metastásicos, cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, y más.
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Materiales proporcionado por Ciudad de la esperanza . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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