Estimaciones recientes indican una prevalencia del trastorno del espectro autista TEA en los Estados Unidos de 1 de cada 59 niños con un predominio masculino bien establecido de 4: 1. Los costos individuales de atención se estiman en alrededor de $ 2.4 millones, lo que genera una carga social quese espera que supere los $ 400 mil millones para 2025. Actualmente, no hay medicamentos aprobados por la FDA que mejoren los síntomas centrales del TEA.
Los neurocientíficos del laboratorio de Randy D. Blakely, Ph.D., profesor de ciencias biomédicas en el Schmidt College of Medicine de Florida Atlantic University y director ejecutivo del FAU Brain Institute, se centran en la serotonina, una molécula reguladora del estado de ánimo en elcerebro que regula muchas sinapsis cerebrales, los espacios entre las células nerviosas donde se envían y reciben las señales. El suministro de serotonina está estrictamente regulado por una proteína llamada transportador de serotonina SERT, que elimina la serotonina de las sinapsis para limitar su acción.en la actividad del transportador puede afectar significativamente la capacidad de la serotonina para actuar en el cerebro.
Los cambios en la señalización del neurotransmisor serotonina se han relacionado con el autismo durante más de 50 años y se remontan a hallazgos de niveles elevados de serotonina en la sangre de algunas personas con el trastorno, una característica denominada hiperserotonemia. Desde entonces, se han producido varios cambios rarosen el código genético que impactan SERT.
Estudios recientes de ratones que expresan la más común de estas variantes genéticas, llamadas SERT Ala56, inducen cambios de comportamiento en animales que los científicos relacionan con alteraciones en personas con autismo: comportamiento repetitivo, comunicación alterada e interacciones sociales atípicas, así como hiperserotonemia.Aunque los efectos de la mutación SERT Ala56 son paralelos a otras mutaciones en el gen SERT, ninguna de estas mutaciones es lo suficientemente común como para explicar el número de individuos con autismo que demuestran hiperserotonemia.
Blakely y colaboradores han publicado un estudio en la revista Fronteras en neurociencia molecular , que ahora ofrece una posible explicación para este acertijo.
"Sabemos desde hace algún tiempo que la actividad y regulación de la proteína SERT depende de manera crítica de una serie de otras proteínas que le indican a la proteína dónde ubicarse en las células nerviosas y cómo actuar", dijo Blakely, autor principal.
Resulta que la mutación SERT Ala56 cambia la estructura del transportador de manera que evitan que estas proteínas asociadas interactúen con el transportador, una proteína que el laboratorio de Blakely identificó hace treinta años.
El año pasado, la ex estudiante graduada de Blakely, Meagan Quinlan, Ph.D., primera autora y becaria postdoctoral en la Universidad de Washington, demostró que la mutación SERT Ala56 afecta la estructura de la proteína SERT en las células en cultivo, acelerandoel transportador a un estado de actividad anormalmente alta.
"Creemos que este estado de alta actividad da como resultado la eliminación de demasiada serotonina de los sitios del cerebro donde se necesita serotonina, tanto durante el desarrollo como en los adultos", dijo Quinlan. "Sospecho que los cambios estructurales que hemos observado probablementereflejó cambios en la capacidad reguladora de las proteínas asociadas a SERT para mantener la inactivación de la serotonina en niveles normales ".
Para probar este concepto, Quinlan purificó el transportador mutante del cerebro de ratones que expresaban SERT Ala56, así como de ratones normales, y luego determinó si las proteínas normalmente unidas a SERT todavía estaban unidas.
"Descubrimos que solo unas pocas proteínas parecían interactuar con SERT Ala56 más de lo que deberían. Por el contrario, muchas más proteínas ya no aparecían atadas al transportador, incluidas algunas proteínas que ya sabíamos que eran reguladoras de SERT y otras que se habíanvinculado al TEA ", dijo Quinlan.
Blakely se sorprendió bastante con los hallazgos. "Es bastante sorprendente que uno de los cambios más pequeños que puede hacer en SERT pueda alterar sus interacciones con los socios", dijo Blakely.
Según Blakely, un trabajo adicional podría revelar vínculos más amplios entre SERT y otros genes que se sabe que se asocian con el autismo, ampliando el impacto de SERT Ala56 a otros sistemas de neurotransmisores.
"Seguir el olor de la serotonina puede llevarnos a moléculas y medicamentos de los que no teníamos ni idea hace unos años", dijo Blakely.
El equipo de Blakely informó recientemente sobre una nueva molécula pequeña que puede atenuar la actividad de SERT y normalizar los comportamientos en el ratón SERT Ala56, una molécula que espera pueda conducir a una nueva terapia.
"Un objetivo para avanzar con este medicamento es ver si puede revertir los cambios en las asociaciones de proteínas SERT Ala56, vinculando los cambios moleculares que vemos con el mutante con la forma en que puede funcionar el medicamento", dijo Blakely.
El TEA es un trastorno del desarrollo grave con mayor prevalencia que afecta la capacidad de comunicarse e interactuar y tiene un impacto en el sistema nervioso. El rango y la gravedad de los síntomas pueden variar ampliamente y los síntomas comunes pueden incluir dificultad con la comunicación y las interacciones sociales, intereses obsesivos ycomportamientos repetitivos. Ningún medicamento actual trata las características principales del TEA.
Los coautores del estudio son Matthew J. Robson, Ph.D., Division of Pharmaceutical Sciences, James L. Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati; Ran Ye, Ph.D., Departamento de Farmacología, Vanderbilt University; yKristie L. Rose, Ph.D. y Kevin L. Schey, Ph.D., ambos dentro del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Vanderbilt.
El apoyo financiero para los estudios proviene de Vanderbilt Pharmacology T32 GM07628, un premio Elaine Sanders-Bush Scholar's Award del Vanderbilt Silvio O. Conte Center for Neuroscience Research Quinlan, Vanderbilt Digestive Disease Research Center P30DK058404, PhRMA Foundation Awardy NARSAD YI Award 25230 Robson, y las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud MH096972 Blakely y MH094527 Blakely.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Florida Atlantic University . Original escrito por Gisele Galoustian. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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