Los científicos han dado un paso adelante significativo en la búsqueda para encontrar nuevos candidatos a fármacos eficaces para el tratamiento de la enfermedad de las neuronas motoras.
Investigadores de las universidades de Liverpool Reino Unido y Nagoya Japón han demostrado que una molécula de fármaco a base de selenio llamada ebselen y varios otros compuestos novedosos desarrollados en Liverpool pueden cambiar muchas de las características tóxicas de una proteína, el superóxidodismutasa SOD1, que causa algunos casos de esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de la neurona motora.
El estudio se publica en la revista EBioMedicine .
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras y a los vínculos neuronales entre nuestro cerebro y nuestros músculos. Durante el transcurso de la enfermedad, estos vínculos nerviosos mueren y el paciente se paraliza, y la mayoría muere entre 2 y 5 años después del diagnóstico.. Alrededor del 20% de los casos de ELA familiar surgen de mutaciones dominantes en el gen sod1. La agregación de la proteína SOD1 mutante en casos familiares y de SOD1 de tipo salvaje en al menos algunos casos esporádicos de ELA es una de las causas conocidas de la enfermedad. Riluzol, aprobados en 1995 y edaravone en 2017 siguen siendo los únicos fármacos con beneficios terapéuticos limitados.
La estabilización de la estructura de SOD original se considera una estrategia clave para evitar la agregación. El equipo ha desarrollado una serie de compuestos basados en ebselen con mejoras en la estabilización de SOD1 y efectos terapéuticos in vitro con una potencia significativamente mejor que la edaravona. Relación estructura-actividadde hits ha sido guiado por estructuras de alta resolución de A4V SOD1 unido a ligando, un mutante que causa la enfermedad más severa. También pudieron mostrar un claro retraso en el inicio de la enfermedad de ebselen en un modelo de ratón transgénico de ELA, lo que mantiene una promesa alentadora para posibles terapiascompuestos.
El profesor Samar Hasnain, quien dirigió el equipo internacional de expertos interdisciplinarios dijo: "El hecho de que esta nueva generación de compuestos de organo-selenio tenga una mejor actividad neuroprotectora in vitro que la edaravona es una promesa significativa para el potencial de esta clase de compuestos comoagente terapéutico alternativo para el tratamiento de la ELA.
"La capacidad de estos compuestos para dirigirse a la cisteína 111 en la SOD puede tener aplicaciones terapéuticas más amplias dirigidas a cisteínas de enzimas implicadas en enfermedades patógenas y virales, incluida la proteasa principal del SARS-Cov-2 COVID-19".
El profesor Paul O'Neill, que dirige el programa de química médica, dijo: "Nuestro enfoque de química médica, guiado por estudios de cristalografía de ligandos de proteínas, se centró en el diseño de análogos basados en ebselen que han mejorado la potencia in vitro junto con una excelente exposición prevista del SNCy características mejoradas de solubilidad y estabilidad metabólica. Al emplear este enfoque de optimización multiparámetro para el diseño de fármacos, la siguiente etapa clave será analizar nuestros compuestos de próxima generación en modelos de enfermedades apropiados ".
El profesor Koji Yamanaka, médico-neurocientífico de la Universidad de Nagoya, dijo: "Es muy alentador que varios de estos nuevos compuestos de selenio exhiban una mejor neuroprotección in vitro en las células neuronales de ratón que la edaravona. El retraso del inicio de la enfermedad in vivo por ebselen ha sidodemostrado por primera vez en un modelo de ratón ELA y se pueden esperar más mejoras de los nuevos compuestos novedosos en vista de su protección in vitro mejorada. Las opciones son muy limitadas para una terapia de ELA actual, por lo tanto, estamos emocionados de dar un paso adelante significativopara desarrollar una nueva clase de fármaco candidato para la ELA ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Liverpool . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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