Los ingenieros biomédicos de la Universidad de Duke han demostrado que la eficacia de un tratamiento para la diabetes tipo 2 de dos vertientes aumenta cuando los medicamentos están unidos por una correa sensible al calor en lugar de simplemente administrarse simultáneamente. La molécula combinada está formada por un polipéptido similar a la elastinaELP enlazador que forma un depósito similar a un gel cuando se inyecta debajo de la piel, que se disuelve lentamente y libera el fármaco activo con el tiempo.
Este enfoque novedoso presenta el fármaco para la diabetes tipo 2 comúnmente prescrito péptido-1 similar al glucagón GLP-1 y el convincente factor de crecimiento de fibroblastos 21 FGF21, que juntos crean un control glucémico estricto y una potente reducción de peso en ratones diabéticosJunto con la función de liberación lenta del ELP, los efectos duran más de una semana con una sola inyección.
Debido a que GLP-1, un péptido corto, y FGF21, una proteína plegada grande, son compuestos tan diferentes, estos hallazgos sugieren que este enfoque para el diseño de fármacos combinados podría aplicarse a terapias de enfermedades más allá de la diabetes.
Los resultados aparecen en línea el 26 de agosto en la revista avances científicos .
"En el floreciente campo del diseño de fármacos para la diabetes de una sola molécula multifuncional, los investigadores unen principalmente fármacos que son similares en tamaño, estructura y función", dijo Caslin Gilroy, investigador postdoctoral en la Universidad de California, Berkeley, quien dirigióel proyecto mientras completaba su doctorado en ingeniería biomédica en Duke. "Ser capaz de combinar fármacos tan estructuralmente distintos en una sola molécula mientras se mantiene la bioactividad y la estabilidad de cada uno es un gran logro tecnológico".
La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en la que los tejidos del cuerpo se vuelven resistentes a los efectos de la insulina, que regula el movimiento del azúcar del torrente sanguíneo a las células. Cuando este sistema cuidadosamente ajustado se descompone, los niveles de azúcar en la sangre permanecen tóxicamente elevados y una gran cantidad depueden seguir complicaciones graves. Si bien existen muchas opciones de tratamiento, un solo medicamento rara vez es capaz de tratar un caso avanzado. Los medicamentos convencionales pierden su potencia con el tiempo y con frecuencia causan aumento de peso, lo que a su vez puede promover la resistencia a la insulina y exacerbar la enfermedad.
Una clase creciente de medicamentos se basa en GLP-1, un péptido natural que se libera de los intestinos después de una comida. La terapia con GLP-1 mejora la liberación de insulina del páncreas al tiempo que promueve la pérdida de peso. Sin embargo, las altas dosis de GLP-1 que a veces son necesarios para mantener niveles saludables de azúcar en la sangre, se ha demostrado que causan malestar gastrointestinal. Los investigadores están explorando terapias combinadas que combinan estratégicamente GLP-1 con medicamentos adicionales para maximizar el control de la glucosa, minimizar los efectos secundarios y aumentar la pérdida de peso.
Si bien la mayoría de las combinaciones de medicamentos incorporan pequeños péptidos de la misma familia que GLP-1, Gilroy y Ashutosh Chilkoti, el profesor distinguido Alan L. Kaganov de ingeniería biomédica en Duke, eligió trabajar con FGF21. Una hormona metabólica, FGF21 regula la sensibilidad a la insulina, gasto energético y metabolismo de las grasas en los tejidos corporales.
"FGF21 funciona a través de un mecanismo diferente al GLP-1, y planteamos la hipótesis de que los dos fármacos se complementarían muy bien", dijo Gilroy. "El GLP-1 aumenta la secreción de insulina por el páncreas, mientras que el FGF21 mejora la respuesta del cuerpo a lainsulina. El GLP-1 reduce la ingesta de alimentos, mientras que el FGF21 ayuda a quemar más calorías ".
Pero en lugar de simplemente inyectar a ratones diabéticos con ambos medicamentos al mismo tiempo, los investigadores decidieron unir GLP-1 y FGF21 en una sola molécula. Este enfoque de la terapia combinada tiene varias ventajas. Una sola molécula es más predecible en cuanto a cómose dispersará por el cuerpo, actuará sobre sus tejidos diana y finalmente se eliminará. Un solo medicamento también es beneficioso para el médico y el paciente que prescribe, ya que reduce la carga de medicamentos y simplifica el régimen de tratamiento. Y el proceso de aprobación de la FDA para un solofármaco es más sencillo que para una mezcla de fármacos.
GLP-1 y FGF21, sin embargo, son fármacos basados en péptidos, que dependen en gran medida de la forma y las características de la superficie para funcionar. Unir los dos sin interferir con ninguno es más fácil de decir que de hacer.
Para formar un fármaco de dos, los investigadores recurrieron al ELP, una especialidad del grupo de investigación Chilkoti. Los ELP son cadenas de secuencias repetitivas de péptidos que son de naturaleza muy desordenada. Este trastorno proporciona flexibilidad, lo que permite que los fármacos se fusionen en cadafinal del ELP la sala para hacer sus respectivos trabajos. La modularidad de los ELP también los hace altamente sintonizables, lo que permite el diseño del mejor sistema de entrega posible.
Los medicamentos basados en péptidos tienen dos desventajas notables; tienen una vida media corta debido a la rápida eliminación del cuerpo y deben administrarse con una aguja. Sin embargo, una plataforma de administración basada en ELP aborda ambos problemas.
"Vincular los medicamentos a un ELP nos permite diseñar un compuesto que es líquido a temperatura ambiente pero que forma un depósito similar a un gel tras la inyección", dijo Gilroy. "El depósito se disuelve en el transcurso de al menos una semana, lenta yliberando regularmente fármaco al sistema a lo largo del tiempo ".
Chilkoti ya tiene en marcha dos ensayos clínicos de fase II que utilizan ELP como sistemas de liberación de liberación lenta. Un ensayo tiene como objetivo tratar la hipertensión arterial pulmonar, mientras que el segundo implica una posible terapia para COVID-19.
En el estudio, después de verificar que GLP-1 y FGF21 conservan sus respectivas funciones y potencias cuando se unen mediante un ELP, Gilroy y Chilkoti probaron su molécula multifuncional de liberación lenta en un modelo de ratón de diabetes.
Los resultados muestran que los niveles de fármaco que circulan en el sistema permanecieron estables mientras que los niveles de azúcar en sangre se redujeron a un nivel saludable y se mantuvieron hasta 10 días después de una sola dosis. Los ratones tratados con el fármaco combinado GLP-1 / FGF21 fueronmás capaces de recuperarse de una prueba de glucosa en comparación con cualquiera de los fármacos solos, y fueron el único grupo de prueba que perdió peso durante la prueba.
La combinación de fármacos también funcionó mejor cuando GLP-1 y FGF21 estaban unidos en lugar de administrarse como una mezcla de fármacos individuales. Los investigadores creen que vincularlos garantiza que GLP-1 y FGF21 siempre actúen en concierto en el mismo puntoen el tiempo, permitiendo que sus mecanismos de acción se sinergicen y trabajen juntos.
"Habíamos especulado que podríamos ver una sinergia cuando combinamos GLP-1 y FGF-21 porque tienen diferentes modos de acción", dijo Chilkoti. "Eso era realmente solo una esperanza al comienzo de este proyecto, y estábamosSe sorprendió más que gratamente cuando Caslin demostró que la combinación de estos medicamentos en una sola molécula mostraba claramente un efecto terapéutico sinérgico en comparación con una mezcla de los dos medicamentos. Los datos son tan convincentes que creemos que está lista para que una empresa siga esta estrategia comercialmente. Duke'sLa Oficina de Licencias y Empresas está buscando licenciarlo ".
Este trabajo fue apoyado por Duke MEDx, un programa de la Universidad de Duke que apoya la innovación de ingeniería en medicina.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Duke . Original escrito por Ken Kingery. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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