La investigación conjunta, dirigida por la Universidad de Kumamoto en Japón, ha reproducido con éxito la patogenia de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante PQRAD a partir de células iPS humanas in vitro. La PQRAD es una enfermedad que causa múltiples quistes en ambos riñones y es la enfermedad hereditaria más comúnenfermedad renal. Aunque los quistes derivados de los túbulos renales se han documentado anteriormente, esta es la primera inducción de quistes de los conductos colectores, que está más estrechamente relacionada con la patogenia de la enfermedad. Los investigadores esperan que esto conduzca a una mejor comprensión de la enfermedadestados y el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento.
Se estima que la PQRAD afecta a 1 de cada 400 a 1000 personas. Aunque la mitad de los pacientes con PQRAD progresan a insuficiencia renal a los 60 años, los mecanismos subyacentes de la enfermedad no están claros y aún no se ha encontrado un tratamiento. La PQRAD escausada por mutaciones en los genes PKD, y se desarrollará si una o ambas copias de los genes PKD, heredados del padre y de la madre, tienen mutaciones mutaciones heterocigotas u homocigóticas. Los genes PKD consisten en PKD1 y PKD2 y aproximadamente el 85%de todos los pacientes con PQRAD tienen una mutación heterocigótica del gen PKD1. El 15% restante tiene una mutación heterocigótica del gen PKD2. Aquellos con mutaciones heterocigóticas del gen PKD1 tienen un pronóstico más severo, y aproximadamente la mitad presenta insuficiencia renal a la edad de 60 años.debido a la progresión de los quistes renales. El mecanismo de la PQRAD se ha estudiado principalmente en ratones. Sin embargo, los ratones con una mutación heterocigota en el gen PKD1 desarrollan pocos quistes renales, incluso en adultos, y los síntomas humanos no se reproducen.
Los riñones se desarrollan a través de las interacciones entre los dos precursores diferentes; progenitores de nefrona y yemas ureterales. Los progenitores de nefrona se diferencian en los túbulos renales que reabsorben sal y agua en la orina, y las yemas ureterales se diferencian en los conductos colectores que recolectan la orina y reabsorben agua.Los quistes de la PQRAD pueden originarse tanto en los túbulos renales como en los conductos colectores, pero los conductos colectores parecen ser su origen predominante. En 2014, Nishinakamura et al.informaron sobre un método para inducir túbulos renales a partir de células iPS humanas a través de células progenitoras de nefronas.Luego, varios grupos de investigación han producido con éxito quistes derivados de los túbulos renales a partir de células iPS que tenían una mutación homocigótica del gen PKD1, pero aún no se han producido quistes derivados de los conductos colectores. Porque los quistes de los túbulos renales también se han formado a partir de iPS normalescélulas sin mutación genética, no fue posible reproducir el estado de enfermedad a partir de células iPS derivadas de pacientes con PQRAD who tenía la mutación heterocigótica del gen PKD1.Sin embargo, el grupo de investigación del profesor Nishinakamura indujo conductos colectores de células iPS humanas a través de yemas ureterales en 2017, y desde entonces ha estado intentando reproducir quistes derivados del conducto colector basándose en sus propios métodos.
Para reproducir los quistes de la PQRAD, los investigadores utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para crear células iPS mutantes homocigotas y heterocigotas con el gen PKD1 y las indujeron en los túbulos renales. Después de la administración de un fármaco llamado forskolina, que activa un factorque exacerba los quistes de la PQRAD, los quistes tubulares se reprodujeron como en informes anteriores, sin embargo, también se formaron quistes leves a partir de los túbulos renales que no habían sido mutados genéticamente.
Cuando estas células iPS se indujeron en los conductos colectores y se trataron con forskolina, los quistes se formaron a partir del conducto colector que tenía la mutación homocigótica PKD1. Por otro lado, los quistes no se formaron a partir de conductos colectores que no tenían mutaciones genéticas, lo que indica que suLa respuesta a la forskolina fue diferente a la de los túbulos renales.Cuando los investigadores comprobaron la expresión del receptor de la hormona antidiurética vasopresina, que actúa sobre el conducto colector, encontraron que solo se expresaba en el conducto colector. Se sabe que la vasopresina exacerba la PQRADquistes de los túbulos colectores, y cuando se administró a los túbulos colectores inducidos y los túbulos renales, los quistes se formaron, aunque con baja frecuencia, solo en los túbulos colectores con la mutación homocigótica PKD1. Además, los quistes se formaron parcialmente en los túbulos colectores con la mutación heterocigota PKD1después de la administración de forskolina. Cuando se usaron células iPS de un paciente con PQRAD con la mutación heterocigótica PKD1 para inducir cconductos colectores, quistes formados de la misma manera.Según los investigadores, esta es la primera reproducción exitosa de la patología de la enfermedad PQRAD a partir de células iPS derivadas del paciente.
"Este estudio muestra que el método de inducción de los conductos colectores a partir de las células iPS puede ser un nuevo modelo de enfermedad para la PQRAD", dijo el líder del estudio, el profesor Nishinakamura. "Al analizar estos quistes del conducto colector, que son similares a las condiciones clínicas reales,- podemos encontrar mecanismos y desarrollar nuevos métodos terapéuticos que han sido difíciles de identificar hasta ahora. También esperamos que la replicación de quistes a partir de células iPS derivadas de pacientes conduzca a la investigación y tratamientos para casos individuales ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Kumamoto . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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