Los científicos de Scripps Research han descubierto una molécula que puede activar una proteína natural que estimula el sistema inmunológico llamada STING. Los hallazgos marcan un avance clave en el campo de la oncología, ya que la proteína STING es conocida por sus fuertes propiedades antitumorales.
STING abreviatura de STimulator of INterferon Genes organiza el sistema inmunológico contra los invasores virales y cancerosos y, debido a su papel en la promoción de la inmunidad antitumoral, ha despertado el interés entusiasta de los desarrolladores de fármacos.
Sin embargo, los activadores naturales de STING en el cuerpo son moléculas inestables relacionadas con el ADN que no duran mucho en el torrente sanguíneo. Eso ha obstaculizado el desarrollo de tratamientos basados en ellos y ha impulsado la búsqueda de una molécula pequeña activante de STING más resistente:- uno que pueda circular en la sangre y trabajar contra los tumores "sistémicamente", dondequiera que existan en el cuerpo.
Los científicos de Scripps Research, que informan su hallazgo en ciencia el 20 de agosto, seleccionaron un conjunto de moléculas pequeñas adecuadas con diversas estructuras e identificaron varias que activan STING. Después de modificar una de estas moléculas para optimizar sus propiedades, encontraron que administrarla sistémicamente en ratones con una inyección redujo en gran medida el crecimiento deuna forma agresiva de melanoma.
El descubrimiento plantea la posibilidad de un fármaco circulante que podría activar STING y suprimir una amplia gama de cánceres.
"Una molécula de activación de STING sistémica podría tener una utilidad considerable, y no solo como terapéutica para el cáncer y enfermedades infecciosas, sino también como sonda para estudiar la inmunidad antitumoral dependiente de STING y una serie de otros procesos biológicos relacionados con STING",dice el coautor principal Luke Lairson, PhD, profesor asociado en el Departamento de Química de Scripps Research.
Lairson y sus colegas descubrieron que su activador STING optimizado, al que llamaron SR-717, parece activar la proteína STING de la misma manera que sus activadores naturales en el cuerpo. Usando cristalografía de rayos X para obtener imágenes de la interacción a escala atómica, demostraron que tanto SR-717 como un activador natural conocido se unen al mismo sitio en STING e inducen el mismo cambio de forma en la proteína.
En un modelo animal de melanoma agresivo, SR-717 suprimió drásticamente el crecimiento tumoral, evitó la metástasis, indujo la presentación de moléculas tumorales al sistema inmunológico y aumentó de manera sólida los niveles alrededor de los tumores de células T CD8 + y células NK, quese sabe que se encuentran entre las armas antitumorales más pesadas del sistema inmunológico. Con esta dosis efectiva, no hubo evidencia de efectos secundarios adversos significativos en los animales.
Lairson y sus colegas continúan estudiando el SR-717, con la esperanza de convertirlo en un nuevo tratamiento contra el cáncer que podría usarse solo o en combinación con otros tratamientos.
El trabajo fue una colaboración del laboratorio de Lairson, el laboratorio de John Teijaro, PhD, profesor asociado en el Departamento de Inmunología y Microbiología en Scripps Research, y el laboratorio de Mike Petrassi, PhD, vicepresidente de Química Medicinal en Scripps Research'sEl brazo de desarrollo, Calibr. El proyecto fue dirigido por la primera autora Emily Chin, PhD, científica del personal del laboratorio Lairson, con Vincent Vartabedian y Ying Jia a cargo de la caracterización in vivo de SR-717, y Chenguang Yu, PhD, a cargo deesfuerzos de química.
"Actividad antitumoral de un mimético de cGAMP no nucleotídico activador de STING sistémico" fue escrito por Emily Chin, Chenguang Yu, Vincent Vartabedian, Ying Jia, Manoj Kumar, Ana Maria Gamo Albero, William Vernier, Sabrina Ali, Mildred Kissai, DanielLazar, Nhan Nguyen, Laura Pereira, Brent Benish, Ashley Woods, Sean Joseph, Alan Chu, Kristen Johnson, Philipp Sander, Francisco Martinez-Pena, Eric Hampton, Travis Young, Dennis Wolan, Arnab Chatterjee, Peter Schultz, Michael Petrassi, JohnTeijaro y Luke Lairson, todos de Scripps Research durante el estudio.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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