Con 11 millones de casos al año, las infecciones del tracto urinario ITU son las infecciones ambulatorias más comunes en los EE. UU., Según el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Al menos la mitad de todas las mujeres tendrán una ITU durante su vida, ymuchas de las infecciones, que se han vuelto cada vez más resistentes a una amplia gama de antibióticos, reaparecen. Ahora, los investigadores informan sobre los primeros avances hacia el desarrollo de una nueva clase de antibióticos que combatirían estas infecciones al privar de hierro a las bacterias causantes.
Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la reunión y exposición virtual de otoño de 2020 de la American Chemical Society ACS. "No se puede evitar que las bacterias evolucionen y desarrollen resistencia a los antibióticos", dice Mary Rose Ronquillo, una estudiante de pregrado que trabajaen el laboratorio de Scott C. Eagon, Ph.D. "El objetivo de nuestra investigación es desarrollar un fármaco que actúe de forma diferente a los fármacos actuales, privando a las bacterias del hierro, un nutriente clave esencial para su supervivencia."
Actualmente, la mayoría de los medicamentos que tratan las infecciones urinarias causadas por uropatógenos E. coli UPEC interrumpe la síntesis de la pared celular bacteriana o interfiere con la replicación del ADN bacteriano. Dado que el tracto urinario es un entorno deficiente en hierro, las UPEC han desarrollado varias formas de obtener hierro, como mediante la producción de moléculas llamadas sideróforos que absorbenhierro unido a las proteínas del huésped.
Los investigadores, que se encuentran en la Universidad Politécnica Estatal de California, han colaborado en este proyecto con otros científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. Los colaboradores demostraron anteriormente que el proceso de adquisición de hierro puede ser un objetivo de moléculas pequeñas para un posible tratamiento de la infección urinaria.. En ese estudio, analizaron cerca de 150.000 compuestos e identificaron 16 que impiden que estas bacterias crezcan en condiciones que limitan el hierro. De estos 16, dos compuestos estaban relacionados con la alteración del sistema bacteriano TonB, que consta de tres proteínas transmembrana que ayudan a UPECabsorben hierro. El grupo de Eagon se está enfocando en estos dos compuestos para un estudio adicional
"Seleccionamos uno de estos compuestos como un andamio para modificarlo en posibles inhibidores de moléculas pequeñas del sistema TonB", explica M. Cole Detels, un estudiante de pregrado en el laboratorio de Eagon. La molécula se llama 2 - {[3-cloro-4-metoxifenil amino] metil} quinolin-8-ol, o más simplemente, el "andamio de hidroxiquinolina".
Después de que hicieron la molécula de andamio, Detels y Ronquillo prepararon cinco variaciones, y otras tres están ahora en la etapa de purificación. "Si bien la síntesis de los medicamentos potenciales es relativamente sencilla, purificándolos de la sopa de otros químicos usados en su preparaciónha sido un desafío ", dice Detels.
El equipo dice que el objetivo es preparar una biblioteca de inhibidores en la que el andamio de hidroxiquinolina se modifica con varios grupos funcionales. "Con esta biblioteca en la mano, trabajaremos con nuestros colaboradores para seleccionarlos contra UPEC y líneas celulares humanas parabuscar una amplia toxicidad ", dice Eagon." Después de eso, los compuestos se probarán en modelos animales para ver si matan a las bacterias in vivo ". Una vez que el equipo de Eagon termine de preparar la biblioteca completa de hidroxiquinolina, planean hacer variaciones de la segundaMolécula de andamio.
Debido a que se dirigen a la absorción de hierro, se espera que esta nueva clase de medicamentos no tenga ningún efecto sobre los beneficiosos E. coli cepas en otras regiones del cuerpo. El hierro es abundante en el cuerpo en lugares fuera del tracto urinario, por lo que obstaculizar la absorción de hierro no debería causar un problema para estas bacterias. Sin embargo, la mayoría de los antibióticos actuales eliminan todas las cepas, incluidas lasflora intestinal. Y debido a que no se encuentra un homólogo de TonB en humanos, la posibilidad de efectos secundarios tóxicos también se reduciría en comparación con otros antibióticos.
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Materiales proporcionado por Sociedad Química Estadounidense . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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