Los químicos de Scripps Research Hans Renata, PhD, y Alexander Adibekian, PhD, han descubierto una manera de crear de manera eficiente una versión sintética de un valioso compuesto natural llamado cepafungina I, que se ha mostrado prometedor como agente contra el cáncer.
A través de esto, pudieron comprender cómo la secreción bacteriana puede bloquear una pieza de la maquinaria molecular conocida como proteasoma, una estrategia que utilizan muchos medicamentos contra el cáncer existentes para destruir las células tumorales. Descubrieron que la cepafungina I nouno, pero dos lugares en el proteasoma, promulgando un poderoso resultado. Su informe aparece en la revista Biología química celular.
"Debido a que la cepafungina I puede involucrar al proteasoma de dos maneras, permite la amplificación de su efecto", dice Renata. "Demostramos que este compuesto provoca muchas respuestas biológicas posteriores similares a las de la quimioterapia bortezomib aprobada por la FDA, aunque tambiéntener ciertas cualidades que pueden traducirse en menos efectos secundarios no deseados para los pacientes ".
Recreando la naturaleza
La cepafungina I primero intrigó a los investigadores por su utilidad como sustancia antifúngica y luego como un agente anticanceroso prometedor. Mata las células actuando sobre el proteasoma, que es responsable de eliminar la "basura" producida por las células. Cuándola función del proteasoma está bloqueada, las células se ven afectadas por sus desechos y mueren.
Pero hacer lo suficiente del compuesto para poder estudiar su actividad o permitir su uso eventual de un medicamento ha demostrado ser un desafío, debido en gran parte a su compleja estructura molecular. En el campo de la química, los científicos buscan crear la estructura deseada en tan pocospasos como sea posible, lo que conduce a ahorros de tiempo y costos. Pero con compuestos complejos, esa no es una tarea fácil.
El equipo de investigación de Scripps pudo superar estos desafíos y sintetizar el compuesto en solo nueve pasos. A modo de comparación, un compuesto relacionado conocido como glidobactina A se sintetizó en 21 pasos en 1992, y eso se consideró un hito en ese momento.
El equipo pudo acelerar el proceso mediante el uso de ciertas enzimas que permitieron la construcción de uno de los componentes básicos del compuesto, un aminoácido. Luego, desarrollaron otros métodos de química creativa para simplificar la construcción de otras partes de la molécula, incluida unaporción lipídica ramificada que posteriormente se descubrió que contribuía a la potente actividad del compuesto.
"Nuestro enfoque nos ahorró muchos pasos en la síntesis del compuesto final en comparación con el uso de enfoques químicos clásicos", dice Alexander Amatuni, estudiante de posgrado en Scripps Research.
Una buena señal de seguridad
Después de crear el compuesto, los químicos descubrieron que, además de ser excepcionalmente selectivo para dirigirse a dos sitios del proteasoma, no mostraba ninguna reacción cruzada no deseada con otras proteínas en las células, una característica que podría convertirlo en un mejor fármacocandidato.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Ha aprobado tres inhibidores del proteasoma, bortezomib, carfilzomib e ixazomib, para el tratamiento del mieloma múltiple ". Pero esos medicamentos tienen algunos efectos secundarios potencialmente graves y las células cancerosas pueden desarrollar resistencia acon el tiempo ", dice el coautor Adibekian, profesor asociado de química en Scripps Research." Hay una necesidad de inhibidores de proteasoma alternativos y más específicos ".
El estudiante de posgrado Anton Shuster señaló que los descubrimientos del equipo fueron posibles gracias a una estrecha colaboración de laboratorios con diferente experiencia
"Al combinar las dos plataformas tecnológicas complementarias, la síntesis quimioenzimática del laboratorio Renata y la quimioproteómica del laboratorio Adibekian, pudimos tener éxito", dice Shuster. "Tener la oportunidad de trabajar con científicos con antecedentes de investigación divergentes es lo quehace que trabajar en Scripps Research sea particularmente emocionante ".
En el futuro, los científicos planean continuar con el diseño guiado por la estructura de moléculas similares con características estructurales alternativas en busca de compuestos útiles con una actividad anticancerígena superior.
Los métodos que desarrollaron les permitirán cambiar varias partes de la estructura con relativa facilidad, dice Amatuni, lo que permitirá una mayor investigación de la actividad biológica. "El énfasis en la investigación traslacional en Scripps Research permite este descubrimiento", dice Adibekian.Estoy emocionado de desarrollar aún más la molécula ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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