Los científicos han identificado una nueva enzima llamada 'TBK1' que desempeña un papel central en la regulación de la degradación y eliminación de la proteína huntingtina e introduce modificaciones químicas que bloquean su agregación.
La enfermedad de Huntington es un trastorno cerebral progresivo y agresivamente debilitante que causa movimientos incontrolados, problemas psicológicos y pérdida de la cognición. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína huntingtina, lo que hace que se forme una cola anormalmente larga de laaminoácido glutamina. Esta cola evita que la huntingtina se pliegue correctamente y, como resultado, se agrega dentro de las neuronas del cerebro y finalmente las mata.
La enfermedad de Huntington afecta a cientos de miles de personas en el mundo y, como enfermedad "autosómica dominante", una persona solo necesita una copia del gen de la huntingtina mutante para desarrollar la enfermedad. Los científicos tanto del mundo académico como de la industria están explorando diferentes enfoques para abordarla enfermedad. La estrategia más popular es reducir los niveles de huntingtina o inhibir su agregación, o una combinación de ambos. La forma de hacerlo es "silenciar" el gen de la huntingtina o activar los mecanismos celulares que promueven la degradaciónde la proteína en sí.
Ahora, los científicos del laboratorio del profesor Hilal Lashuel en EPFL han identificado una nueva enzima que hace ambas cosas. La enzima, llamada "TBK1", juega un papel central en la regulación de la degradación y eliminación de la proteína huntingtina e introduce modificaciones químicas quebloquear su agregación. "Creemos que esto representa un objetivo viable para el desarrollo de un posible tratamiento de la enfermedad de Huntington", dice Lashuel.
La enzima TBK1 es una "quinasa". En la célula, las quinasas son enzimas que agregan grupos fosfato a varias biomoléculas como proteínas o ADN. En el mundo de la célula, los grupos fosfato son portadores de energía, por lo que agregar uno esencialmente "convierteen "la molécula receptora.
Estudios anteriores han demostrado que la adición artificial de grupos fosfato a la huntingtina puede evitar que se agregue y cause la enfermedad de Huntington. "Sin embargo, para explorar el potencial terapéutico de la fosforilación, necesitábamos identificar las quinasas naturales que hacen el trabajo dentro de la célula".dice Lashuel. "Después de examinar cientos de quinasas, estábamos emocionados de identificar TBK1, porque hizo el trabajo con alta especificidad y eficiencia".
Los investigadores encontraron que, cuando TBK1 agrega un grupo fosfato en cualquier lugar de los primeros 17 aminoácidos de la huntingtina, inhibe su capacidad de agregación. Este fue el caso de las versiones normal y mutada de la huntingtina.
Además, el aumento de los niveles de TBK1 en las células conduce a una fosforilación excesiva de un aminoácido específico una serina en la cadena de huntingtina. Esto estabiliza la proteína y evita que se agregue.
Finalmente, también se encontró que TBK1 le indica a la célula que se degrade y limpie la huntingtina antes de que se agregue. Esto reduce los niveles generales de huntingtina, lo que resulta en una reducción de la formación de agregados dentro de la célula.
Alentados por sus hallazgos, los científicos se trasladaron a un modelo animal de la enfermedad de Huntington: el gusano C. elegans. Lo que encontraron corroboró sus datos anteriores: la sobreexpresión de la quinasa TBK1 protegía contra la toxicidad de la huntingtina mutante en el gusano, evitando ladesarrollo de la enfermedad de Huntington. Los investigadores obtuvieron resultados similares en neuronas cultivadas.
"Nuestro trabajo muestra que el aumento de la fosforilación mediado por TBK1 y / o la promoción del aclaramiento autofágico de la huntingtina mutante representan estrategias terapéuticas viables para el tratamiento de la enfermedad de Huntington", dice Ramanath Hegde, quien dirigió el estudio.
"Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos", dice Lashuel. "También se ha demostrado que TBK1 regula la eliminación y degradación de proteínas implicadas en otras enfermedades neurodegenerativas. Las mutaciones en TBK1 también se han relacionado recientemente con la ELA y dan como resultado una autofagia deficiente, que conduce a la acumulación de agregados. Nuestro objetivo es encontrar pequeñas moléculas o vías de fármacos y desarrollarlas para múltiples enfermedades neurodegenerativas ".
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Materiales proporcionado por Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne . Original escrito por Nik Papageorgiou. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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