Se demostró, por primera vez, que las mutaciones heredadas en un gen que mantiene intactas las células nerviosas son un motor de una neuropatía conocida como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth CMT. Este hallazgo se detalla en un estudio dirigido por investigadores dela Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, que publicó en Neurology® Genetics , una revista oficial de la Academia Estadounidense de Neurología.
Los hallazgos, gracias a los hermanos tratados en Penn desde finales de la década de 1980, presentan una imagen más clara de los fundamentos genéticos de la enfermedad que podrían informar el desarrollo de terapias genéticas para corregirla.
Las mutaciones en el gen conocido como distonina DST se suman a una lista creciente de disfunciones que causan su tipo de CMT, conocida como CMT2, que se define por la pérdida de las fibras nerviosas, o axones, en el nervio periféricoLos investigadores también demostraron que estas mutaciones afectan a dos isoformas proteicas clave, BPAG1-a2 y BPAG1-b2, que están involucradas en la función de las fibras nerviosas. Las mutaciones en otras isoformas de la misma proteína estaban previamente relacionadas con una enfermedad cutánea con ampollas.
Las neuropatías son comunes, ocurren en casi la mitad de todos los pacientes diabéticos, mientras que las neuropatías hereditarias afectan a casi una de cada 2.000 personas. La CMT es un trastorno neurodegenerativo debilitante que suele aparecer en la segunda o tercera década de la vida y deja a los pacientes con entumecimientoy debilidad en las manos y los pies, entre otras afecciones relacionadas con la neurología.
Se han encontrado más de 100 mutaciones asociadas con la CMT, y probablemente muchas más. Estudios anteriores de investigadores de Penn han identificado algunas de estas mutaciones mediante el estudio de pacientes tratados en Penn Medicine.
"Estamos decididos a llenar los espacios en blanco de este rompecabezas gigante", dijo el autor principal Steven S. Scherer, MD, PhD, profesor de Neurología. "Este último artículo es solo uno de los muchos ejemplos de dónde se han producido avancesentre los pacientes y los médicos de Penn y el apoyo de diferentes organizaciones e instituciones para unirlo todo ".
Los investigadores aplicaron la secuenciación del exoma completo para analizar los más de 30 millones de pares de bases de ADN que codifican las 20.000 proteínas en humanos. Al examinar a tres hermanos, dos afectados y uno no afectado, los investigadores pudieron deducir la base genética demutaciones que causaron que los dos hermanos se vieran afectados.
Respaldados por un modelo de ratón de estudios anteriores que muestran un papel de la distonina en las neuropatías, los investigadores identificaron como culpables dos mutaciones recesivas en el gen DST, cada una recibida de un padre biológico. Juntas, las dos mutaciones en los hermanos afectados interrumpenLas isoformas BPAG1-a2 y BPAG1-b2, encontraron los investigadores, que debilitaban su salud axonal. El gen DST da lugar a proteínas que regulan la organización y estabilidad de la red de microtúbulos de neuronas sensoriales para permitir el transporte de diferente material celular a lo largo delfibras nerviosas.
"Hemos colaborado con esta familia durante 30 años, y ahora finalmente tenemos una respuesta", dijo Scherer, "y la respuesta fue una nueva causa genética de neuropatía".
Los hallazgos acercan los pasos de campo al desarrollo de nuevas terapias dirigidas, así como terapias génicas CMT diseñadas para reemplazar genes faltantes o corregir mutaciones que impulsan la enfermedad. Los ensayos clínicos para investigar estas últimas mutaciones y otras no están muy lejos en el futuro, elcreen los investigadores, particularmente en una institución como Penn, que alberga la segunda clínica más grande para pacientes con CMT en el país y es conocida por su programa de terapia génica.
"Estamos en la era en la que los tratamientos para las enfermedades genéticas son posibles", dijo Scherer. "Este hermano y hermana se beneficiarán de ese enfoque porque conocemos el gen que falta y, si pudiéramos reemplazarlo, deberíamenos prevenir su progresión ".
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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