La idea de la célula como ciudad es una introducción común a la biología, evocando representaciones de los orgánulos de la célula como plantas de energía, fábricas, carreteras, bibliotecas, almacenes y más. Al igual que una ciudad, estas estructuras requieren una gran cantidad de recursos paraconstruir y operar, y cuando los recursos son escasos, los componentes internos deben reciclarse para proporcionar bloques de construcción esenciales, particularmente aminoácidos, para mantener funciones vitales.
¿Pero cómo deciden las células qué reciclar cuando se mueren de hambre? Una hipótesis prevaleciente sugiere que las células que mueren de hambre prefieren reciclar los ribosomas, fábricas de producción de proteínas celulares ricas en aminoácidos y nucleótidos importantes, a través de la autofagia, un proceso que degrada las proteínasal por mayor.
Sin embargo, una nueva investigación realizada por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard sugiere lo contrario. En un estudio publicado en Naturaleza en julio, examinaron sistemáticamente todo el paisaje proteico de las células normales y privadas de nutrientes para identificar qué proteínas y orgánulos se degradan por la autofagia.
Los análisis revelaron que, en contraste con las expectativas, los ribosomas no se reciclan preferentemente a través de la autofagia, sino que se degrada un pequeño número de otros orgánulos, en particular partes del retículo endoplásmico.
Los resultados arrojan luz sobre cómo las células responden a la privación de nutrientes y a los procesos de autofagia y degradación de proteínas, que son objetivos cada vez más populares para el desarrollo de fármacos en cánceres y otras enfermedades, dijeron los autores.
"Cuando las células mueren de hambre, no degradan de manera fortuita los ribosomas en masa a través de la autofagia. En cambio, parecen tener mecanismos para controlar lo que reciclan", dijo el autor principal del estudio, Wade Harper, profesor de Patología Molecular de Bert y Natalie Vallee.y presidente de biología celular en el Instituto Blavatnik en HMS.
"Nuestros hallazgos ahora nos permiten repensar los supuestos anteriores y comprender mejor cómo las células manejan los nutrientes limitados, una pregunta fundamental en biología", dijo Harper.
La renovación de proteínas es una ocurrencia constante y universal dentro de cada célula. Para reciclar proteínas innecesarias o mal plegadas, eliminar los orgánulos dañados y realizar otras tareas internas de limpieza, las células utilizan dos herramientas principales, la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma.
La autofagia, derivada de las palabras griegas que significan "auto-comer", permite que las células degraden proteínas a granel, así como estructuras celulares más grandes, envolviéndolas en estructuras con forma de burbuja y transportándolas al orgánulo de eliminación de desechos de la célula, llamado ellisosoma
Por el contrario, la vía del proteasoma permite a las células descomponer las proteínas individuales etiquetándolas con un marcador conocido como ubiquitina. Las proteínas modificadas con ubiquitina son reconocidas por el proteasoma y degradadas.
discrepancia sorprendente
Estudios anteriores en levadura han sugerido que las células privadas de nutrientes utilizan la autofagia para reciclar específicamente los ribosomas, que son abundantes y un reservorio de aminoácidos y nucleótidos clave. Sin embargo, las células tienen muchos otros mecanismos para regular los niveles de ribosomas, y cómo lo hacen.cuando los nutrientes son bajos no se ha entendido completamente.
Utilizando una combinación de proteómica cuantitativa y herramientas genéticas, Harper y sus colegas investigaron la composición de proteínas y el recambio en las células que estaban privadas de nutrientes clave. Para probar el papel de la autofagia, también se centraron en las células con sistemas de autofagia inhibidos genéticamente o químicamente.
Uno de los primeros análisis que llevaron a cabo reveló que, en las células hambrientas, los niveles de proteína ribosómica total disminuyen solo ligeramente en relación con otros niveles de proteína. Esta reducción parecía ser independiente de la autofagia. Las células que carecían de la capacidad de autofagia no tenían defectos obvioscuando se privan de nutrientes.
"Este fue un hallazgo muy sorprendente que estaba en desacuerdo con las hipótesis existentes, y realmente nos llevó a considerar que faltaba algo en cómo pensamos sobre la autofagia y su papel en la degradación de los ribosomas", dijo Harper. "Este simple resultado ocultauna gran cantidad de biología que intentamos descubrir "
En busca de una explicación para esta discrepancia, el equipo, encabezado por los coautores del estudio, Heeseon An y Alban Ordureau, becarios de investigación en biología celular en el HMS, analizó sistemáticamente la producción de nuevos ribosomas y el destino de los existentes en células hambrientas.
Lo hicieron a través de una variedad de técnicas complementarias, incluyendo Ribo-Halo, que les permitió etiquetar diferentes componentes ribosomales con etiquetas fluorescentes. Podrían aplicar estas etiquetas en diferentes puntos de tiempo y medir cuántos nuevos ribosomas se sintetizaron a nivelde una sola célula, así como cuántos ribosomas viejos quedaron después de un período de tiempo establecido.
Cuando las células se vieron privadas de nutrientes, los factores principales que condujeron a la disminución de los niveles generales de ribosomas fue una reducción en la nueva síntesis de ribosomas y la renovación a través de vías no dependientes de la autofagia, mostraron los experimentos. Tanto el volumen celular como la tasa de división celular disminuyeron a medida quebueno, sin embargo, lo que permitió a las células mantener una densidad celular de ribosomas.
Imagen global
Luego, el equipo examinó los patrones de degradación de más de 8,300 proteínas en toda la célula durante la privación de nutrientes. Confirmaron que el patrón de renovación de los ribosomas parecía ser independiente de la autofagia y, en cambio, proteínas emparejadas que se sabe que se degradan a través deEl sistema ubiquitina-proteasoma.
"Con nuestra caja de herramientas de proteómica cuantitativa, podríamos observar simultáneamente de manera imparcial cómo se hacen miles de proteínas y la rotación en la célula bajo diferentes condiciones con o sin autofagia", dijo Ordureau. "Esto nos permitió obtener una imagen globaleso no se basó en inferencias extraídas de análisis de un número limitado de proteínas ".
Los análisis mostraron que un pequeño número de orgánulos y proteínas fueron degradados por la autofagia en mayores cantidades que los ribosomas, particularmente el retículo endoplásmico, que el laboratorio de Harper ha demostrado previamente que es remodelado selectivamente por autofagia durante el estrés nutricional.
Estos datos de todo el proteoma pueden revelar otros orgánulos y proteínas que se degradan selectivamente en respuesta al estrés nutricional, dijeron los autores, y el equipo está llevando a cabo más análisis.
Juntos, los hallazgos arrojan luz sobre cómo las células hambrientas responden al estrés nutricional y, en particular, aclaran las suposiciones previas con respecto al recambio de los ribosomas. Críticamente, dijeron los autores, los resultados demuestran que el recambio dependiente de proteosomas de los ribosomas probablemente contribuya a una mayorextensión de la autofagia durante el estrés nutricional.
Este es un paso importante hacia una mejor comprensión imparcial de la autofagia, un proceso ampliamente estudiado que es el objetivo de numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos.
"El control de la autofagia se está explorando en una amplia gama de contextos, como matar células tumorales al privarlas de nutrientes clave o permitir que las neuronas eliminen agregados proteicos dañinos", dijo An. "Pero nuestra comprensión de la autofagia es incompleta y muchos aspectosaún no están claros "
Recientemente, los científicos descubrieron que la autofagia inducida por el hambre puede ser selectiva, agregó, y preguntas como qué organelos están dirigidos y por qué, si la autofagia solo afecta a organelos dañados o aleatorios, y muchos otros permanecen en su mayoría sin respuesta.
"Estamos utilizando el contexto de la inanición para comprender mejor cómo las células usan la autofagia, y bajo qué circunstancias, para comprender mejor este importante proceso", dijo An.
Los autores adicionales en el estudio incluyen Maria Körner y Joao Paulo. El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud becas R37NS083524, RO1AG011085 y RO1GM095567.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :