Investigadores de la Universidad de Toronto han demostrado que una enzima llamada ARN polimerasa Pol II impulsa la generación de los componentes básicos de los ribosomas, las máquinas moleculares que fabrican todas las proteínas en las células según el código genético.
El descubrimiento revela una función previamente desconocida para la enzima en el nucleolo, el sitio de fabricación de ribosomas dentro de las células humanas, donde la enzima no se había visto antes. Pol II es una de las tres ARN polimerasas que juntas permiten a las células transferir genesinformación del ADN al ARN y luego a las proteínas.
"Nuestro estudio redefine la división del trabajo entre las tres ARN polimerasas principales, al identificar a Pol II como un factor importante en el control de las organizaciones nucleolares que subyacen a la síntesis de proteínas", dijo Karim Mekhail, profesor de medicina de laboratorio y patobiología en U deT. "También proporciona una herramienta para que otros investigadores interroguen la función de ciertas estructuras de ácido nucleico con mayor precisión en todo el genoma".
El diario Naturaleza publicó los resultados hoy.
Mekhail y sus colegas encontraron que dentro del nucleolo, Pol II permite la expresión de genes de ARN ribosómico, un paso clave en la creación de ribosomas, complejos moleculares esenciales que producen proteínas en todas las células. Pol II, mostraron, genera R-loops - estructuras híbridas de ADN-ARN - que protegen directamente a los genes de ARN ribosómico de los disruptores moleculares llamados ARN no codificantes intergénicos con sentido o sincRNA.
Esos disruptores son producidos por Pol I en secuencias de ADN intergénicas, no codificantes de proteínas entre genes, y se vuelven más activas en diversas condiciones: disrupción de Pol II, bajo estrés ambiental y en el sarcoma de Ewing.
"Pol II frena la Pol I y evita que los sincRNAs 'hundan' el nucleolo", dijo Mekhail, quien ocupa la Cátedra de Investigación de Canadá en la Organización del Genoma Espacial. "Así es como unimos el nombre y la acción de los disruptores en nuestrodiscusiones de este trabajo "
Mekhail y su equipo desarrollaron una nueva tecnología para probar la función de los R-loops en ubicaciones específicas en los cromosomas, que denominaron el sistema 'láser rojo'. "La herramienta existente en el campo destruiría los R-loops en todo el genoma, pero queríamos probar la función de los R-loops asociados con un determinado locus genético ", dijo Mekhail." Pudimos convertir una tecnología antigua en un misil moderno guiado por láser, que todavía estamos trabajando para mejorar aún más ".
Dos estudiantes de U de T fueron coautores principales del estudio, Karan Josh Abraham y Negin Khosraviani, y Mekhail dijo que hicieron contribuciones excepcionales y complementarias a la investigación.
Abraham es un estudiante de doctorado / doctorado que comenzó a trabajar en el proyecto en 2014. "Seguí este trabajo habiendo observado el enriquecimiento de Pol II en los genes de ADN ribosómico en el nucleolo, lo cual fue convincente", dijo Abraham, quien finalizará su examen médico.capacitación el próximo año. "Corresponde a todos los científicos desafiar los modelos existentes si la evidencia respalda una alternativa".
Khosraviani es una estudiante de doctorado que se unió al laboratorio en 2018 y dijo que el trabajo en equipo y la gestión del tiempo eran críticos. "No podríamos haber completado esta investigación sin la ayuda y la dedicación de todo nuestro laboratorio. La coordinación con colaboradores locales e internacionales también fueesencial ", dijo.
El equipo de Mekhail trabajó con colegas de la U de T y hospitales afiliados en el estudio, y con colaboradores internacionales en la Universidad de Texas en San Antonio y la Universidad de Miami.
Los próximos pasos basados en esta investigación podrían incluir la exploración de los sincRNA y la desorganización nucleolar como biomarcadores de varios tipos de cáncer, y si los tumores con esas características responden a medicamentos que se dirigen a Pol I o II intergénicos.
"COVID-19 ha sido devastador, pero otras enfermedades no se han detenido", dijo Mekhail, quien cerró temporalmente su espacio de laboratorio físico durante la pandemia pero continuó trabajando con su equipo para analizar y publicar resultados ". Por ejemplo, el cáncer estodavía desenfrenada y afectando la vida de las personas. Tenemos que hacer lo que podamos y esperamos construir sobre el progreso que hemos hecho lo antes posible ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Toronto . Original escrito por Jim Oldfield. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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