El bloqueo de un "punto de control de memoria inmune" recientemente identificado en las células inmunes podría mejorar la inmunoterapia y ayudar a prevenir la recurrencia del cáncer, según los nuevos hallazgos en ratones y muestras humanas de investigadores del Centro de Cáncer Hillman UPMC y la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.La investigación fue publicada esta semana en Inmunología de la naturaleza .
Los medicamentos de inmunoterapia que aprovechan el sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Funcionan al bloquear las proteínas inhibidoras del punto de control como PD1, eliminando los frenos de las células T que matan el cáncer en el sistema inmunitario. Sin embargo, solo se trata deun tercio de los pacientes responden a estos medicamentos.
"Todavía queda mucho trabajo por hacer para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer porque solo un pequeño grupo de personas se beneficia, e incluso entre ellos, vemos muchos tumores recurrentes", dijo Dario AA Vignali, Ph.D., quien tiene el FrankDixon, Cátedra de Inmunología del Cáncer en la Facultad de Medicina de Pitt y es el co-líder del programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en el Centro de Cáncer Hillman de UPMC., respuesta inmune a largo plazo contra tumores "
Vignali y sus colegas descubrieron que una proteína llamada Neuropilin-1 NRP1 juega un papel importante en la supresión de las respuestas inmunes al cáncer.
"Sabíamos que NRP1 estaba presente en la superficie de otras células T, pero nos preguntamos si de alguna manera alteró la función de las células T asesinas", dijo Chang "Gracie" Liu, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Vignali.y primer autor de la publicación: "Pensamos que podría funcionar como cualquier otra molécula de punto de control inmune y que bloquearla evitaría el crecimiento de tumores".
Liu y sus colegas crearon un ratón genéticamente modificado que tenía NRP1 eliminado específicamente de la superficie de solo células T asesinas. Cuando injertaron células tumorales en este modelo de ratón, esperaban que los tumores no crecieran o crecieran más lentamente en comparación conanimales normales, como habían visto al bloquear otras proteínas de puntos de control. En cambio, no vieron ninguna diferencia.
"Estábamos un poco decepcionados y pensamos que habíamos llegado a un callejón sin salida porque parecía que eliminar NRP1 no tuvo un impacto en la inmunidad antitumoral", dijo Liu. "Pero en lugar de rendirnos, hicimos una pregunta diferente: ¿NRP1?cambiar la capacidad del sistema inmune para recordar el tumor? "
Extrajeron el tumor, esperaron e injertaron células cancerosas nuevamente en una ubicación diferente, imitando cómo un tumor podría regresar en un paciente que se sometió a cirugía. Vieron un efecto dramático. Los ratones que tenían NRP1 genéticamente eliminado en las células T asesinas fueron mejoresprotegido contra el tumor secundario y respondió más positivamente a la inmunoterapia anti-PD1 en comparación con los ratones normales.
Otros experimentos revelaron que la neuropilina estaba controlando el destino de cómo las células T se desarrollan y establecen la memoria inmune. Tener NRP1 causó que las células T asesinas se agotaran y fueran ineficaces para combatir las células cancerosas, particularmente a largo plazo, mientras que la eliminación de NRP1 resultó en células Ttener una memoria inmune aumentada: la capacidad de la respuesta inmune de responder de manera más potente cuando "ve" un tumor nuevamente.
Estos hallazgos en ratones también se correlacionaron con estudios de células T aisladas de la sangre de pacientes con cáncer de piel o cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadio avanzado tenían niveles más altos de NRP1 en un subconjunto de T asesino de "memoria"células y menos de estas células en comparación con aquellas con enfermedad en etapa temprana. En pacientes con cáncer de piel avanzado tratados con diversas inmunoterapias, los niveles más altos de NRP1 en las células T asesinas se asociaron con una peor respuesta al tratamiento y un grupo más pequeño de células T de memoria.
"Esta es un área completamente nueva de comprensión de cómo se controla la inmunidad antitumoral y presentará nuevas oportunidades terapéuticas para promover y mejorar una respuesta antitumoral más duradera y a largo plazo en pacientes con cáncer", dice Vignali.
Los medicamentos que se dirigen a NRP1 ya se están probando en la clínica en combinación con inmunoterapias anti-PD1, y estos ensayos clínicos revelarán mucho más sobre el papel de la memoria inmune en la lucha contra el cáncer, dice Vignali. "Es por eso que la persistencia vale la pena".Cuando nuestra hipótesis inicial resultó ser incorrecta, seguimos buscando otras posibilidades y terminamos con un nuevo descubrimiento importante ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Pittsburgh . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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