Investigadores del Departamento de Infección e Inmunidad del Instituto de Salud de Luxemburgo LIH desarrollaron LIH383, una molécula novedosa que se une y bloquea un receptor de opioides previamente desconocido en el cerebro, modulando así los niveles de péptidos opioides producidos en el centrosistema nervioso SNC y potenciar sus propiedades analgésicas y antidepresivas naturales Los péptidos opioides son proteínas pequeñas que actúan como neuromoduladores al interactuar con cuatro receptores opioides 'clásicos' en la superficie de las células del SNC, desempeñando un papel clave en la mediación del alivio del dolor, pero también de las emociones.como euforia, ansiedad, estrés y depresión. La molécula fue desarrollada por el Dr. Andy Chevigné, Jefe de Inmunofarmacología e Interactomía de LIH, y su equipo, basándose en su investigación previa que había identificado el receptor de quimiocinas atípico ACKR3 como un nuevo opioidereceptor que se une a los opioides naturales y los 'atrapa', amortiguando así su actividad analgésica y ansiolítica.e publicado el 19 de junio en la revista internacional Comunicaciones de la naturaleza , que conlleva implicaciones importantes para el desarrollo de una nueva clase de medicamentos para el dolor, la depresión y el tratamiento del cáncer cerebral.
Los trastornos relacionados con los opioides, como el dolor intenso, se tratan principalmente con medicamentos que actúan sobre el sistema opioide. Los medicamentos recetados opioides contra el dolor, incluidos la morfina, la oxicodona y el fentanilo, funcionan atacando y activando los receptores opioides, previniendo lo natural 'mensaje de dolor "transmitido, alterando la percepción del dolor y, en consecuencia, dando lugar a efectos analgésicos. A pesar de su eficacia, el uso de estos analgésicos con frecuencia conduce a varios efectos secundarios, como la tolerancia, la dependencia y los trastornos respiratorios. Por lo tanto, existe una necesidad urgenteencontrar nuevos medios para modular el sistema de opioides mediante el uso de drogas con nuevos mecanismos de acción y complicaciones reducidas, particularmente dada la actual crisis de salud pública, conocida como la "crisis de opioides", vinculada al creciente abuso y adicción a los opioides sintéticos.
En este contexto, el equipo de investigación de LIH dirigido por el Dr. Chevigné desarrolló y patentó una molécula nueva, LIH383, que tiene el efecto general de aumentar la disponibilidad de péptidos opioides que se unen a los receptores de opioides clásicos en el cerebro.
Específicamente, LIH383 funciona atacando y bloqueando el receptor de quimiocina atípico ACKR3, que los investigadores de LIH habían demostrado que era un nuevo receptor de opioides con propiedades reguladoras negativas. Los científicos demostraron que ACKR3 posee una alta afinidad por una variedad de opioides, a saber, aquellospertenecientes a las familias de encefalina, nociceptina y dinorfina. Sin embargo, la interacción entre ACKR3 y estos opioides no genera los típicos 'mensajes' de alivio del dolor o tranquilizantes que surgen cuando los opioides se unen a los llamados receptores opioides 'clásicos'.
"Curiosamente, encontramos que ACKR3 no desencadena la cadena distintiva de eventos de señalización molecular que produce efectos analgésicos. En cambio, ACKR3 funciona como un" carroñero "que secuestra los opioides que de otro modo se unirían a los receptores clásicos. En otras palabras, ACKR3 es un receptor opioide atípico que atrapa los péptidos opioides secretados y reduce los niveles que pueden interactuar con los receptores tradicionales, mitigando así su acción y actuando como un regulador negativo del sistema opioide ", explica Max Meyrath, coautor del artículo.estudiar.
"Nuestros hallazgos esencialmente presentaron un mecanismo nuevo y previamente desconocido para ajustar el sistema opioide y modular la abundancia de opioides naturales al manipular el quinto miembro de la familia de receptores opioides, ACKR3. Por lo tanto, nos propusimos desarrollar una molécula que pudieraser capaz de unirse y bloquear ACKR3, con el objetivo de potenciar los efectos beneficiosos naturales de los opioides sobre el dolor y las emociones negativas. Así es como se concibió LIH383 ", dice la Dra. Martyna Szpakowska, coautora de la publicación. El equipoposteriormente llevó a cabo una prueba de concepto de la eficacia de LIH383 en la modulación de la actividad ACKR3 y presentó una solicitud de patente en abril de 2020.
Estos resultados abren opciones alternativas para el tratamiento del dolor crónico, el estrés, la ansiedad y la depresión, pero también para la terapia contra el cáncer. De hecho, aparte de su función recientemente descrita como receptor de opioides, ACKR3 se conocía originalmente como un receptor de quimiocinas parasu capacidad para unirse también a las quimiocinas: pequeñas proteínas secretadas por las células inmunes que median las respuestas inmunitarias pero que también se ha demostrado que están involucradas en el inicio del tumor y la metástasis. Específicamente, ACKR3 se expresa abundantemente en tumores como el glioblastoma, un tipo altamente agresivotipo de cáncer de cerebro y de mama, y su presencia se correlaciona con un mayor crecimiento tumoral, metástasis, resistencia a la quimioterapia y mal pronóstico ". Como modulador ACKR3 que interactúa e 'interfiere' con ACKR3, LIH383 también es prometedor para el tratamientode cánceres metastásicos, aprovechando nuestro notable descubrimiento de la actividad dual de "eliminación de quimiocinas-opioides" de este receptor ", subraya el Dr. Chevigné." ExPect LIH383 para actuar como un precursor para el desarrollo de una nueva clase de medicamentos contra el dolor y la depresión, ofreciendo así una estrategia terapéutica innovadora y original para hacer frente a la crisis de opioides ", agrega.
"Este es un claro ejemplo de cómo la investigación fundamental puede traducirse en aplicaciones concretas con beneficios tangibles para los pacientes, lo que lleva a mejores resultados clínicos", afirma el profesor Markus Ollert, director del Departamento de Infección e Inmunidad de LIH y coautordel estudio: "El éxito de nuestro trabajo solo fue posible gracias al apoyo generoso e inquebrantable del Fondo Nacional de Investigación de Luxemburgo, el Ministerio de Educación Superior e Investigación, así como la iniciativa caritativa 'Télévie'", concluye.
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Materiales proporcionado por Instituto de Salud de Luxemburgo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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