Un grupo multiinstitucional de investigadores dirigido por la Escuela de Medicina de Harvard y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica ha creado una herramienta de aprendizaje automático de código abierto que identifica proteínas asociadas con efectos secundarios de medicamentos.
El trabajo, publicado el 18 de junio en la revista Lancet EBioMedicine , ofrece un nuevo método para desarrollar medicamentos más seguros mediante la identificación de posibles reacciones adversas antes de que los candidatos a fármacos lleguen a los ensayos clínicos en humanos o ingresen al mercado como medicamentos aprobados.
Los hallazgos también ofrecen información sobre cómo responde el cuerpo humano a los compuestos farmacológicos a nivel molecular de formas deseadas y no deseadas.
"El aprendizaje automático no es una fórmula mágica para el descubrimiento de fármacos, pero creo que puede acelerar muchos aspectos diferentes en el difícil y largo proceso de desarrollo de nuevos medicamentos", dijo el coautor del artículo, Robert Ietswaart, investigador en genética enel laboratorio de Stirling Churchman en el Instituto Blavatnik en HMS. Churchman no participó en el estudio.
"Aunque no puede predecir todos los posibles efectos adversos, esperamos que nuestro trabajo ayude a los investigadores a detectar problemas potenciales desde el principio y desarrollar medicamentos más seguros en el futuro", dijo Ietswaart.
Los efectos secundarios de los medicamentos, técnicamente conocidos como reacciones adversas a los medicamentos, varían de leves a fatales. Pueden ocurrir cuando se toma un medicamento según lo prescrito o como resultado de dosis incorrectas, interacción de múltiples medicamentos o uso no indicado en la etiqueta tomar un medicamentoLas reacciones adversas a los medicamentos son responsables de 2 millones de hospitalizaciones en EE. UU. cada año, según el Departamento de Salud y Servicios Humanos, y ocurren durante el 10 al 20 por ciento de las hospitalizaciones, según los Manuales de Merck.
Los investigadores y los proveedores de atención médica han aplicado muchas tácticas a lo largo de las décadas para evitar o al menos minimizar las reacciones adversas a los medicamentos. Pero debido a que un solo medicamento a menudo interactúa con múltiples proteínas en el cuerpo, no siempre limitado a los objetivos previstos, puedeSerá difícil predecir qué efectos secundarios, si los hay, puede generar un medicamento. Y si un medicamento termina causando una reacción adversa, puede ser difícil identificar cuál de sus proteínas objetivo podría ser el responsable.
En el nuevo estudio, los investigadores tomaron una base de datos existente de reacciones adversas a medicamentos notificadas y otra base de datos de 184 proteínas con las que se sabe que los medicamentos específicos interactúan a menudo. Luego, construyeron un algoritmo informático para conectar los puntos.
"Aprendiendo" de los datos, el algoritmo descubrió 221 asociaciones entre proteínas individuales y reacciones adversas específicas a los medicamentos. Algunas eran conocidas y otras nuevas.
Las asociaciones indicaron qué proteínas probablemente representan dianas de fármacos que contribuyen a efectos secundarios particulares y qué otras pueden ser espectadores inocentes.
Basado en lo que ya ha "aprendido" y fortalecido por cualquier nuevo dato que los investigadores le proporcionen, el programa puede ayudar a los médicos y científicos a predecir si es probable que un nuevo fármaco candidato cause un cierto efecto secundario por sí solo o cuando se combinacon medicamentos en particular. El algoritmo puede ayudar con estas predicciones antes de que un medicamento se pruebe en humanos, basado en experimentos de laboratorio que revelan con qué proteínas interactúa el medicamento.
La esperanza es aumentar la probabilidad de que un candidato a fármaco resulte seguro para los pacientes antes y después de que llegue al mercado.
"Esto podría reducir los riesgos que enfrentan los participantes del estudio durante los primeros ensayos clínicos en humanos y minimizar los riesgos para los pacientes si un medicamento obtiene la aprobación de la FDA y entra en uso clínico", dijo Ietswaart.
Hackea tus efectos secundarios
El proyecto nació en un hackatón científico cuantitativo organizado por los Institutos Novartis de Investigación Biomédica NIBR en 2018.
Laszlo Urban, director global de farmacología secundaria preclínica en NIBR, presentó algunos de los problemas que enfrenta su equipo al evaluar la seguridad de los nuevos candidatos a fármacos. Un grupo de estudiantes graduados y postdoctorados del área de Boston en el hackatón se apresuró a aplicar sus conocimientosde ciencia de datos y aprendizaje automático.
La mayoría de las veces, los proyectos del hackathon terminan como ejercicios de aprendizaje, dijo Urban. Sin embargo, en esta rara ocasión, una interacción fuerte y duradera de científicos inspirados de diferentes instituciones resultó en una nueva aplicación publicada en una revista muy respetada,dijo.
Cuatro miembros del grupo de hackathon original se convirtieron en coautores del artículo: Ietswaart en HMS, Seda Arat del Laboratorio Jackson, Amanda Chen del MIT y Saman Farahmand de la Universidad de Massachusetts Boston. Arat ahora está en Pfizer. OtroEl miembro del equipo, Bumjun Kim de Northeastern University, es coautor. Urban se convirtió en autor principal del artículo.
Para abordar el problema, el equipo construyó su algoritmo de aprendizaje automático y lo aplicó a dos grandes conjuntos de datos: uno de Novartis con información sobre las proteínas con las que interactúa cada uno de los 2,000 medicamentos y otro de la FDA con 600,000 informes médicos de medicamentos adversosreacciones en pacientes.
El algoritmo generó información estadísticamente sólida sobre cómo las proteínas individuales contribuyen a las reacciones adversas documentadas, dijo Ietswaart.
"Sugiere la respuesta fisiológica a perturbar una proteína en particular, o el gen que la produce, a nivel molecular", dijo.
Muchos de los resultados respaldaron observaciones anteriores, como que la unión a la proteína hERG puede causar arritmias cardíacas. Hallazgos como este fortalecieron la confianza de los investigadores en que el algoritmo estaba funcionando bien.
Otros resultados, sin embargo, fueron inesperados.
Por ejemplo, el algoritmo sugirió que la proteína PDE3 está asociada con más de 40 reacciones adversas a medicamentos. Los médicos e investigadores han sabido durante años que los inhibidores de la PDE3, tratamientos anticoagulantes comunes para la insuficiencia cardíaca aguda, la prevención de accidentes cerebrovasculares y una complicación de un ataque cardíacoconocido como shock cardiogénico: puede causar arritmias, recuentos bajos de plaquetas y niveles elevados de enzimas llamadas transaminasas, un posible indicador de daño hepático. Pero no se sabía que dirigirse a la PDE3 podría aumentar el riesgo de muchos otros efectos secundarios, incluidos algunosrelacionados con los músculos, huesos, tejido conectivo, riñones, tracto urinario y oído.
hacia el futuro
El algoritmo también ofreció predicciones sobre la probabilidad de que un medicamento en particular cause una determinada reacción adversa.
¿Cuán precisas fueron esas nuevas predicciones? Para averiguarlo, los investigadores alimentaron su algoritmo con información actualizada. Hasta entonces, el programa había aprendido de las reacciones adversas a los medicamentos notificadas hasta 2014. El equipo agregó informes recopilados de 2014 a 2019, algunos de los cuales revelaronefectos secundarios que no se habían observado antes de determinados medicamentos.
Efectivamente, muchas de las predicciones previamente no probadas del algoritmo coincidían con los informes recientes del mundo real.
"Lo que parecían predicciones falsas positivas demostró no ser falso en absoluto cuando los nuevos informes estuvieron disponibles", dijo Ietswaart.
Para asegurarse de que el algoritmo es confiable, el equipo comparó sus resultados con las etiquetas de los medicamentos, realizó una extracción de texto de la literatura científica y utilizó otras técnicas de validación.
Aunque los investigadores reforzaron el modelo tanto como pudieron, todavía evalúa menos del 1 por ciento de los 20.000 genes del genoma humano.
"Nuestro trabajo no es de ninguna manera una comprensión completa de los eventos adversos de los medicamentos porque muchos otros genes y proteínas pueden contribuir para los cuales no hay ningún ensayo disponible o no se han probado medicamentos", dijo Ietswaart.
Los científicos pueden usar, mejorar y desarrollar el modelo, que se publica de forma gratuita en línea en http://github.com/samanfrm/ADRtarget .
"Este trabajo ha sido un espíritu colaborativo de 'ciencia abierta' y un esfuerzo en equipo", dijeron Ietswaart y Urban.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Stephanie Dutchen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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