La última generación de tetraciclinas, una clase de antibióticos potentes de primera línea, fue diseñada para frustrar las dos formas más comunes en que las bacterias resisten dichos medicamentos. Pero un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Washington en St. Louis y el NationalLos Institutos de Salud NIH descubrieron que los genes que representan otro método de resistencia están muy extendidos en las bacterias que viven en el suelo y en las personas. Algunos de estos genes confieren el poder de destruir todas las tetraciclinas, incluida la última generación de estos antibióticos.
Sin embargo, los investigadores han creado un compuesto químico que protege a las tetraciclinas de la destrucción. Cuando el compuesto químico se administró en combinación con tetraciclinas como parte del nuevo estudio, se restauraron los efectos letales de los antibióticos.
Los resultados, disponibles en línea en Biología de las comunicaciones , indica una amenaza emergente para una de las clases de antibióticos más utilizadas, pero también una forma prometedora de protección contra esa amenaza.
"Hace cinco años descubrimos genes destructores de la tetraciclina en bacterias ambientales inofensivas, y en ese momento dijimos que había un riesgo de que los genes pudieran entrar en las bacterias que causan enfermedades, lo que llevaría a infecciones que serían muy difíciles de tratar,"dijo el coautor principal Gautam Dantas, PhD, profesor de patología e inmunología y de microbiología molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis". Una vez que comenzamos a buscar estos genes en muestras clínicas, los encontramos de inmediato.el hecho de que pudimos encontrarlos tan rápidamente me dice que estos genes están más extendidos de lo que pensábamos. Ya no es un riesgo teórico de que esto sea un problema en la clínica. Ya es un problema ".
En 2015, Dantas, también profesor de ingeniería biomédica, y Timothy Wencewicz, PhD, profesor asociado de química en Artes y Ciencias de la Universidad de Washington, descubrieron 10 genes diferentes que cada uno le dio a las bacterias la capacidad de dividir la parte tóxica dela molécula de tetraciclina, lo que inactiva el fármaco. Estos genes codifican proteínas que los investigadores denominaron tetraciclina destructasas.
Pero no sabían cuán extendidos estaban esos genes. Para descubrirlo, Dantas y el primer autor Andrew Gasparrini, PhD, luego un estudiante graduado en el laboratorio de Dantas, examinaron 53 suelos, 176 heces humanas, dos heces de animales,y 13 muestras de letrinas para genes similares a los 10 que ya habían encontrado. La encuesta arrojó 69 posibles genes adicionales de tetraciclina-destructasa.
Luego clonaron algunos de los genes en bacterias E. coli que no tenían resistencia a las tetraciclinas y probaron si las bacterias genéticamente modificadas sobrevivieron a la exposición a las drogas. E. coli que había recibido genes supuestos de destructasa de bacterias del suelo inactivó algunas de las tetraciclinasE. coli que había recibido genes de bacterias asociadas con personas destruyó las 11 tetraciclinas.
"Lo que da miedo es que una de las destructasas de tetraciclina que encontramos en las bacterias asociadas a los humanos - Tet X7 - puede haber evolucionado a partir de una destructasa ancestral en las bacterias del suelo, pero tiene un rango más amplio y una mayor eficiencia"Wencewicz, quien es uno de los autores principales del nuevo estudio, dijo Wencewicz. "Por lo general, existe una compensación entre cuán amplia es una enzima y cuán eficiente es. Pero Tet X7 logra ser amplio y eficiente, y eso es potencialmentecombinación mortal."
En la primera pantalla, los investigadores habían encontrado genes de tetraciclina-destructasa solo en bacterias que no se sabe que causan enfermedades en las personas. Para averiguar si las especies causantes de enfermedades también portaban dichos genes, los científicos exploraron las secuencias genéticas de las muestras clínicas que Dantas teníarecolectado a lo largo de los años. Encontraron Tet X7 en una bacteria que había causado una infección pulmonar y enviaron a un hombre a cuidados intensivos en Pakistán en 2016.
Las tetraciclinas han existido desde la década de 1940. Son una de las clases de antibióticos más utilizadas, utilizadas para enfermedades que van desde neumonía, infecciones de la piel o del tracto urinario, hasta úlceras estomacales, así como en agricultura y acuicultura.Durante décadas, la creciente resistencia a los antibióticos ha llevado a las compañías farmacéuticas a gastar cientos de millones de dólares en el desarrollo de una nueva generación de tetraciclinas que es impermeable a las dos estrategias de resistencia más comunes: expulsar los medicamentos de las células bacterianas antes de que puedan hacer daño y fortalecer las partes vulnerables dela célula bacteriana
La aparición de un tercer método de resistencia a los antibióticos en bacterias causantes de enfermedades podría ser desastrosa para la salud pública. Para comprender mejor cómo funciona Tet X7, el coautor principal Niraj Tolia, PhD, investigador principal en el Instituto Nacional deAlergias y enfermedades infecciosas en el NIH, y el coautor Hirdesh Kumar, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Tolia, resolvió la estructura de la proteína.
"Establecí que Tet X7 es muy similar a las estructuras conocidas pero mucho más activo, y realmente no sabemos por qué porque la parte que interactúa con los anillos de tetraciclina es la misma", dijo Kumar. "Estoyahora adoptando un enfoque de dinámica molecular para que podamos ver la proteína en acción. Si podemos entender por qué es tan eficiente, podemos diseñar inhibidores aún mejores ".
Wencewicz y sus colegas diseñaron previamente un compuesto químico que preserva la potencia de las tetraciclinas al evitar que las destructasas mastiquen los antibióticos. En el estudio más reciente, la coautora Jana L. Markley, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Wencewicz, evaluó queinhibidor contra la bacteria del paciente en Pakistán y su poderosa destructasa Tet X7. Agregar el compuesto hizo que la bacteria fuera dos o cuatro veces más sensible a las tres de la última generación de tetraciclinas.
"Nuestro equipo tiene un lema que extiende las sabias palabras de Benjamin Franklin:" En este mundo no se puede decir nada seguro, excepto la muerte, los impuestos y la resistencia a los antibióticos ", dijo Wencewicz." La resistencia a los antibióticos va a suceder. Nosotrosnecesitamos adelantarnos y diseñar inhibidores ahora para proteger nuestros antibióticos, porque si esperamos hasta que se convierta en una crisis, es demasiado tarde ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Tamara Bhandari. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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