La cirugía sería inconcebible sin anestesia general, por lo que puede ser una sorpresa que a pesar de sus 175 años de uso médico, los médicos y los científicos no hayan podido explicar cómo los anestésicos temporalmente dejan inconscientes a los pacientes.
Un nuevo estudio de Scripps Research publicado el jueves por la noche en el Actas de las Academias Nacionales de Ciencias PNAS resuelve este antiguo misterio médico.Utilizando técnicas microscópicas modernas a nanoescala, además de experimentos inteligentes en células vivas y moscas de la fruta, los científicos muestran cómo los grupos de lípidos en la membrana celular sirven como un intermediario perdido en un mecanismo de dos partes.La exposición temporal a la anestesia hace que los grupos de lípidos se muevan de un estado ordenado a uno desordenado, y luego nuevamente, lo que lleva a una multitud de efectos posteriores que finalmente causan cambios en la conciencia.
El descubrimiento realizado por el químico Richard Lerner, MD, y el biólogo molecular Scott Hansen, PhD, resuelve un debate científico centenario, uno que todavía hierve hoy: ¿Los anestésicos actúan directamente sobre las puertas de la membrana celular llamadas canales iónicos, o de alguna manera¿actuar en la membrana para señalar los cambios celulares de una manera nueva e inesperada? Se han necesitado casi cinco años de experimentos, llamadas, debates y desafíos para llegar a la conclusión de que es un proceso de dos pasos que comienza en la membrana, según el dúoLa perturbación de los anestésicos ordenó grupos de lípidos dentro de la membrana celular conocidos como "balsas lipídicas" para iniciar la señal.
"Creemos que hay pocas dudas de que esta vía novedosa se está utilizando para otras funciones cerebrales más allá de la conciencia, lo que nos permite ahora eliminar misterios adicionales del cerebro", dice Lerner.
Lerner, miembro de la Academia Nacional de Ciencias, es ex presidente de Scripps Research y fundador del campus de Jupiter, Florida, de Scripps Research. Hansen es profesor asociado, en su primer puesto, en ese mismo campus.
El domo de éter
La capacidad de Ether para inducir la pérdida de conciencia se demostró por primera vez en un paciente con tumor en el Hospital General de Massachusetts en Boston en 1846, dentro de un quirófano que más tarde se conoció como "el Domo de Ether". Tan consecuente fue el procedimiento que fue capturado enuna pintura famosa, "First Operation Under Ether", de Robert C. Hinckley. En 1899, el farmacólogo alemán Hans Horst Meyer, y luego en 1901 el biólogo británico Charles Ernest Overton, concluyeron sabiamente que la solubilidad de los lípidos dictaba la potencia de tales anestésicos.
Hansen recuerda haber recurrido a una búsqueda en Google mientras redactaba una solicitud de subvención para investigar más a fondo esa pregunta histórica, pensando que no podía ser el único convencido del papel de las balsas lipídicas de membrana. Para deleite de Hansen, encontró una figura de Lerner en 1997 PNAS documento, "Una hipótesis sobre el análogo endógeno de la anestesia general", que propuso tal mecanismo. Hansen siempre había admirado a Lerner, literalmente. Como estudiante predoctoral en San Diego, Hansen dice que trabajó en un laboratorio del sótanocon una ventana que daba directamente al estacionamiento de Lerner en Scripps Research.
"Me contacté con él y le dije: 'Nunca vas a creer esto. Tu cifra de 1997 describía intuitivamente lo que estoy viendo en nuestros datos en este momento'", recuerda Hansen. "Fue brillante".
Para Lerner, también fue un momento emocionante.
"Este es el abuelo de los misterios médicos", dice Lerner. "Cuando estaba en la escuela de medicina en Stanford, este era el único problema que quería resolver. La anestesia era de tal importancia práctica que no podía creer que no lo hiciéramos".saber cómo todos estos anestésicos podrían causar que las personas pierdan el conocimiento "
Muchos otros científicos, a través de un siglo de experimentación, habían buscado las mismas respuestas, pero carecían de varios elementos clave, dice Hansen: Primero, microscopios capaces de visualizar complejos biológicos más pequeños que los límites de difracción de la luz, y segundo, conocimientos recientes sobrela naturaleza de las membranas celulares y la compleja organización y función de la rica variedad de complejos lipídicos que las componen.
"Habían estado buscando en todo un mar de lípidos, y la señal se borró, simplemente no la vieron, en gran parte por falta de tecnología", dice Hansen.
del orden al desorden
Usando la tecnología microscópica ganadora del Premio Nobel, específicamente un microscopio llamado dSTORM, abreviatura de "microscopía de reconstrucción óptica estocástica directa", un investigador post-doctoral en el laboratorio de Hansen bañó las células en cloroformo y observó algo así como la toma de apertura de un juegode billar. La exposición de las células al cloroformo aumentó fuertemente el diámetro y el área de los grupos de lípidos de la membrana celular llamados GM1, explica Hansen.
Lo que estaba viendo era un cambio en la organización del grupo GM1, un cambio de una pelota apretada a un desastre roto, dice Hansen. A medida que se desordenó, GM1 derramó su contenido, entre ellos, una enzima llamada fosfolipasa D2 PLD2.
Etiquetando PLD2 con un químico fluorescente, Hansen pudo ver a través del microscopio dSTORM mientras PLD2 se movía como una bola de billar lejos de su hogar GM1 y hacia un grupo de lípidos diferente y menos preferido llamado PIP2. Esto activó moléculas clave dentro de PIP2agrupa, entre ellos, los canales de iones de potasio TREK1 y su activador de lípidos, el ácido fosfatídico PA. La activación de TREK1 básicamente congela la capacidad de las neuronas para disparar, y por lo tanto conduce a la pérdida de conciencia, dice Hansen.
"Los canales de potasio TREK1 liberan potasio, y eso hiperpolariza el nervio, lo hace más difícil de disparar, y simplemente lo apaga", dice Hansen.
Lerner insistió en que validaran los hallazgos en un modelo de animal vivo. La mosca común de la fruta, Drosophila melanogaster, proporcionó esos datos. Al eliminar la expresión de PLD en las moscas las hizo resistentes a los efectos de la sedación. De hecho, requirieron el doble de exposición ael anestésico para demostrar la misma respuesta
"Todas las moscas finalmente perdieron el conocimiento, lo que sugiere que PLD ayuda a establecer un umbral, pero no es la única vía que controla la sensibilidad anestésica", escriben.
Hansen y Lerner dicen que los descubrimientos plantean una gran cantidad de nuevas y tentadoras posibilidades que pueden explicar otros misterios del cerebro, incluidos los eventos moleculares que nos llevan a conciliar el sueño.
La hipótesis original de Lerner de 1997 sobre el papel de las "matrices de lípidos" en la señalización surgió de sus investigaciones sobre la bioquímica del sueño, y su descubrimiento de un lípido soporífero que llamó oleamida. La colaboración de Hansen y Lerner en este campo continúa.
"Creemos que esto es fundamental y fundamental, pero hay mucho más trabajo por hacer, y mucha gente lo debe hacer", dice Hansen. Lerner está de acuerdo.
"La gente comenzará a estudiar esto para todo lo que puedas imaginar: sueño, conciencia, todos esos trastornos relacionados", dice. "El éter fue un regalo que nos ayuda a comprender el problema de la conciencia. Ha iluminado una luz hasta ahoravía no reconocida de que el cerebro ha evolucionado claramente para controlar funciones de orden superior "
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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