Un estudio de Ludwig Cancer Research ha perfilado, en un análisis comparativo exhaustivo, los distintos paisajes inmunes de tumores que surgen en el cerebro, o gliomas, y aquellos que hacen metástasis al órgano desde los pulmones, los senos y la piel. Dirigido por Ludwig LausanneMiembro Johanna Joyce y publicado en la edición actual de Celda , el estudio captura en detalle granular cómo las funciones, ubicaciones y características de varias células inmunes esculpen el microambiente tumoral TME para frustrar el ataque inmune, apoyar la supervivencia de las células cancerosas y conducir la progresión del tumor.
"Al observar estos tumores uno al lado del otro, podríamos ver claramente las diferencias no solo entre los cánceres cerebrales primarios y metastásicos, sino también los gliomas de alto grado versus los de bajo grado, y luego entre las metástasis que se originan en diferentes sitios primarios", dice Joyce"Sin yuxtaponer esas diferentes entidades de enfermedades, no hubiéramos podido descubrir cuán profundamente diferentes son sus paisajes inmunes".
Los cánceres aprovechan selectivamente una variedad de células inmunes e incluso manipulan sus programas de expresión génica para lograr que supriman las respuestas inmunitarias antitumorales, ayuden a la metástasis, establezcan un suministro de sangre y brinden otro apoyo crítico. Apuntar a tales células inmunes de capa de revestimiento, o "reeducar"para que ataquen los tumores del huésped, ahora es un foco principal de la inmunología del cáncer".
"Nuestros hallazgos subrayan que no podemos adoptar un enfoque único para todos los casos de cáncer de cerebro", dice Joyce.
En su estudio, Joyce y sus colegas encuestaron los números y las ubicaciones preferenciales de 14 subtipos de células inmunes en 100 muestras de tumores cerebrales obtenidas de pacientes. También perfilaron el espectro completo de proteínas en las muestras y los patrones globales de expresión génica de individuosLuego, integraron estos análisis a gran escala y muy detallados para mapear exhaustivamente el panorama inmunitario de cada tipo de tumor y capturar las diferencias en los estados funcionales de sus células inmunes residentes.
Este análisis comparativo reveló que cinco tipos de células inmunes esculpen predominantemente el TME cerebral. Estos incluyen macrófagos derivados de monocitos que ingresan al cerebro desde cualquier parte del cuerpo; microglia, la versión residente del cerebro de esas células; células mieloides relacionadas llamadas neutrófilos;Las células T CD4 +, que orquestan y regulan las respuestas inmunitarias, y las células T CD8 + asesinas que destruyen las células cancerosas y pueden activarse mediante inmunoterapias de bloqueo de puntos de control. La composición específica de los paisajes inmunes y los estados funcionales de sus células constituyentes están conformados porla interacción de la biología única del cerebro y las características innatas de cada tipo de tumor.
"Tenemos que pensar de manera muy diferente acerca de estas neoplasias cerebrales", al apuntar al TME, dice Joyce. "No podemos simplemente juntarlos a todos y esperar que la terapia X funcione para todas estas entidades de enfermedades".
El estudio muestra, por ejemplo, que las metástasis cerebrales de melanoma, uno de los pocos tumores cerebrales que han respondido al bloqueo del punto de control, tienen una gran cantidad de células T. Los gliomas, que son ricos en macrófagos y microglia, apenas tienen"Se puede imaginar", dice Joyce, "que para los gliomas, desearía desarrollar terapias que aumenten la infiltración de las células T en el microambiente". Por otro lado, para las metástasis cerebrales de melanoma, el objetivo principal sería activarlas células T existentes en el TME para atacar las células cancerosas.
Las diferencias abundan incluso dentro de los gliomas. Los investigadores muestran que la microglia predomina en los gliomas de bajo grado que se caracterizan por una mutación en una enzima conocida como IDH. Los gliomas o glioblastomas GBM de alto grado asociados con un gen IDH normal tienen un mayorabundancia de macrófagos que migran al cerebro desde la circulación sanguínea.
"Las terapias para bloquear la infiltración de macrófagos en el cerebro podrían ser más beneficiosas para el tratamiento de los gliomas de alto grado que el agotamiento de la microglia", dice Joyce. Además, las terapias que "reeducan" a los macrófagos para atacar en lugar de nutrir las células cancerosas podríandemostrar su eficacia contra los gliomas en general, una posibilidad que el laboratorio de Joyce está explorando.
Los hallazgos también abren nuevas áreas emocionantes para la investigación. Se descubrió que las metástasis cerebrales del cáncer de seno están repletas de neutrófilos. Los estudios previos del laboratorio de Joyce encontraron que estas células juegan un papel importante en el establecimiento de un nicho en los pulmones parametástasis de cáncer de mama. Joyce y su equipo ahora están explorando cómo los neutrófilos también pueden influir en su crecimiento en el cerebro.
"Creo, y espero, que estos datos serán un recurso muy importante no solo para mi laboratorio, sino para toda la comunidad de tumores cerebrales para ayudar a avanzar en el desarrollo de terapias dirigidas al sistema inmune", dice Joyce.
Además de su posición en Ludwig, Joyce también es profesora en el Departamento de Oncología de la Universidad de Lausana.
Este estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, la Swiss Cancer League, el Swiss Bridge Award, la Universidad de Lausana y la Breast Cancer Research Foundation.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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