Un estudio que examinó el efecto del receptor inmune conocido como Toll-like Receptor 4, o TLR4, sobre cómo funciona la memoria tanto en el cerebro normal como en el lesionado ha encontrado vías celulares muy diferentes que contribuyen a los efectos del receptor sobre la excitabilidad en los no lesionados ycerebro lesionado
Además, los investigadores encontraron mecanismos novedosos sobre cómo TLR4 regula la función de la memoria en el cerebro normal y sin lesiones.
El estudio, realizado en ratas y publicado en Brain, Behavior and Immunity, tiene el potencial de conducir a tratamientos destinados a limitar los déficits de memoria después de una lesión cerebral.
"Los déficits de memoria son una consecuencia adversa a largo plazo de la lesión cerebral y la capacidad de un tratamiento farmacológico administrado un día después de la lesión para mejorar la función de la memoria es de gran interés clínico", dijo Viji Santhakumar, profesor asociado de molecular, celular yBiología de sistemas en la Universidad de California, Riverside, que dirigió el estudio. "Resatorvid, un medicamento aprobado para ensayos clínicos en otras enfermedades, bloqueó eficazmente el TLR4 y mejoró los déficits de memoria post-lesión en nuestro estudio".
El cerebro tiene neuronas y células no neuronales llamadas glía. En el cerebro normal, TLR4 suprime la actividad de las neuronas; en el cerebro lesionado, TLR4 aumenta la actividad neuronal. Específicamente, después de una lesión cerebral, TLR4 aumenta la excitabilidad en el dentadogiro, un circuito involucrado en el procesamiento de la memoria en el hipocampo, la estructura del cerebro que juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria.
El estudio dirigido por UC Riverside encontró que solo las neuronas están involucradas en el aumento de la excitabilidad mediada por TLR4 en el cerebro lesionado. Por el contrario, las células gliales son necesarias para la reducción de la excitabilidad mediada por TLR4 en el cerebro normal.
"Encontramos que suprimir la señalización de TLR4 un día después de una lesión cerebral conmoción cerebral, común a los deportes y accidentes de tránsito, reduce la excitabilidad y mejora el rendimiento de la memoria de trabajo una semana a un mes después", dijo. "Nuestros datos muestran los procesos subyacentes a los efectos dañinosde la lesión cerebral puede manipularse selectivamente para terapia y puede preservar la función de memoria después de la lesión ".
No está claro cómo exactamente TLR4 afecta la función de memoria en el cerebro normal y lesionado.
"Si bien no se conocen los mecanismos reales, la especulación es que TLR4 regula la función de memoria al suprimir la actividad neuronal en el cerebro normal, mejorando así la relación señal-ruido", dijo Santhakumar. "Después de la lesión, el efecto de TLR4 cambiapara mejorar la actividad neuronal y promover la excitabilidad, lo que aumenta la activación neuronal ruidosa y no específica y degrada la señal a ruido. Es posible que después de la lesión TLR4 perjudique los procesos celulares involucrados en la formación de la memoria, que mi laboratorio está investigando actualmente.es que inhibir la señalización de TLR4 en el cerebro lesionado conduce a mejoras en los déficits de memoria de trabajo a largo plazo durante semanas a un mes ".
Santhakumar estaba intrigado por una molécula de señalización inmune común, TNFα, que contribuye a la reducción dependiente de TLR4 de la excitabilidad en cerebros normales y no lesionados, y al aumento de excitabilidad mediado por TLR4 después de una lesión cerebral conmoción cerebral. En el cerebro normal, las células gliales soninvolucrados; en el cerebro lesionado, las neuronas están involucradas.
"Nuestro estudio ha identificado un nuevo papel para el TNFα neuronal en la regulación de la excitabilidad", dijo. "Nos sorprendió que la señalización glial versus neuronal mediada por la misma molécula de señalización, TNFα, tenga un efecto diferente sobre la excitabilidad neuronal".
Luego, Santhakumar y su equipo planean determinar cómo la señalización TLR4 a través de mediadores gliales suprime la excitabilidad de la red y facilita el rendimiento de la memoria en el cerebro normal. Los investigadores también planean explorar cómo la señalización neuronal TLR4 después de una lesión puede manipularse selectivamente.
"Estamos interesados en determinar si bloquear la señalización de TLR4 después de una lesión evita la reorganización de la red y los cambios anormales en la actividad cerebral rítmica u oscilatoria que es crucial para el procesamiento de la memoria", dijo.
A Santhakumar se unió en el estudio Akshata A. Korgaonkar, el primer autor del trabajo de investigación que es investigador postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis; Susan Nguyen, Dipikar Sekhar y Deepak Subramanian de la UCR;e Ying Li, Jenieve Guevarra y Kevin CH Pang de la Escuela de Medicina Rutgers de Nueva Jersey, donde Santhakumar, experta en epilepsia y lesiones cerebrales traumáticas, trabajó antes de unirse a la facultad de la UCR en 2018.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud; Citizens United for Research in Epilepsy; y el estado de Nueva Jersey.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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