Trabajando junto a colegas en Mainz, Berna, Hannover y Bonn, investigadores de Charité - Universitätsmedizin Berlin, el Instituto de Salud de Berlín BIH y el Centro Alemán de Investigación del Reumatismo de Berlín DRFZ pudieron mostrar cómo el microbioma ayuda a renderizarel sistema inmune es capaz de responder a los patógenos. Si no existe, no se liberan mediadores relevantes, lo que resulta en una falla en la activación de los procesos metabólicos en ciertas células inmunes. Según el informe de los investigadores, que ha sido publicado en Celda , esto deja a las celdas relevantes sin el combustible necesario para montar una respuesta inmune.
Residiendo en las interfaces ambientales, los tejidos epiteliales del cuerpo representan posibles puertas de entrada para los patógenos. Estos tejidos también son colonizados naturalmente por una comunidad compleja de bacterias, virus, hongos y parásitos, y esto se conoce como el microbioma. Es probable que, duranteEn el curso de la evolución, las interacciones permanentes con estos microorganismos dieron como resultado el desarrollo de vías de señalización robustas que ayudan a proteger el cuerpo. Un equipo de investigadores dirigido por el Prof. Dr. Andreas Diefenbach, Director del Instituto de Microbiología, Enfermedades Infecciosas e Inmunología de Charité,han estado estudiando el papel del microbioma en la respuesta inmune del cuerpo contra los patógenos nocivos y los efectos resultantes en las vías de señalización.
La presencia de una infección desencadena la respuesta inmune del cuerpo. Las células dendríticas convencionales cDC desempeñan un papel clave en este proceso. Forman parte del sistema inmune innato del cuerpo y tienen una gama de receptores de reconocimiento de patrones, que permitenpara que detecten rápidamente los patógenos invasores. La respuesta inicial de las células implica la liberación de citocinas, señalando proteínas que atraen a las células inmunes al sitio de la infección. Al mismo tiempo, estas células también usan la fagocitosis para engullir y digerir los patógenos invasivos, después de lo cualpresentan partículas individuales como antígenos en su superficie celular. Esto, a su vez, conduce a la activación de las células T que forman parte del sistema inmune adaptativo y da como resultado una respuesta inmune dirigida. Por el contrario, cuando la activación de las células T se activa porcDC que presentan antígenos endógenos, esto conduce a una respuesta inmune defectuosa e indeseable y da como resultado enfermedades autoinmunes.
El equipo de investigadores dirigido por el profesor Diefenbach descubrió que los cDC son incapaces de desencadenar respuestas inmunitarias en condiciones estériles es decir, en ratones libres de gérmenes. Los investigadores concluyeron que los cDC deben recibir información mientras la célula está en su estado basal"que se caracteriza por la ausencia de infección y que esta información debe derivarse del microbioma. Estas señales derivadas del microbioma preparan los cDC para una respuesta futura contra los patógenos". Queremos comprender la naturaleza de los efectos continuos del microbioma sobre la función de cDC", dice el profesor Diefenbach, quien también posee una cátedra Einstein en Microbiología y dirige el Grupo de Investigación de Inmunología de las Mucosas de la DRFZ." En este estudio, pudimos demostrar que, en su estado basal, estas células inmunes especializadas están sujetas a la interrupción ininterrumpidaSeñalización controlada por microbioma de interferones tipo I IFN-I. "Los interferones son citocinas, es decir, moléculas de señalización especiales que se sabe que juegan un papel en la actividad antiviral". Hasta ahora, hemossabía muy poco sobre el papel de IFN-I en el estado basal.Los cDC, que no reciben esta señalización de IFN-I durante el estado basal, no pueden cumplir las funciones fisiológicas que realizan como parte de la lucha del cuerpo contra los patógenos ", explica el microbiólogo. Los resultados del estudio sugieren que el microbioma controla el estado físico de nuestro sistema inmunológico.Ejerce este control al llevar al sistema inmunitario a un estado de 'preparación' para acelerar su respuesta a los patógenos.
Los investigadores utilizaron varios modelos animales para obtener una idea de la manera en que el IFN-I controlado por microbioma prepara los CDC de estado basal para el combate futuro. Mediante la tecnología de secuenciación, los investigadores pudieron comparar los epigenomas y los transcriptomos de los CDCde animales libres de gérmenes con animales de control y animales deficientes en receptores de IFN-I. Los investigadores querían saber qué sucede a nivel molecular en los cDC cuando ya no están expuestos al IFN-I. Al describir las observaciones de los investigadores, elLa primera autora del estudio, Laura Schaupp, dice: "Curiosamente, cuando observamos cDC de animales libres de gérmenes y aquellos sin señalización de IFN-I, pudimos observar bajos niveles de expresión entre los genes involucrados en la cadena respiratoria mitocondrial".El investigador de Charité agrega: "Otros análisis revelaron que el metabolismo celular de los cDC de animales libres de gérmenes es disfuncional, lo que los hace incapaces de iniciar una respuesta inmune. Las células carecen efectivamente de tel combustible necesario para responder a los patógenos ". Esto sugiere que el microbioma es de crucial importancia para el funcionamiento de los cDC.Parece esencial para la capacidad de los cDC para montar una respuesta efectiva a las infecciones bacterianas o virales, incluidas las respuestas mediadas por las células T.
Los hallazgos de los investigadores pueden contribuir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos. Muchas enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, son causadas por una mayor producción de IFN-I. Otros estudios han demostrado que el microbioma influye en la efectividad de los inhibidores del punto de controlen inmunoterapias contra el cáncer. "Estos fenómenos continuarán siendo de gran interés para nosotros", dice el profesor Diefenbach. "Por ejemplo, ¿es posible cambiar la composición del microbioma de tal manera que se reduzca la disponibilidad de IFN-I?, ejerciendo así una influencia positiva en las enfermedades autoinmunes? ¿O podría ser posible mejorar las respuestas a las inmunoterapias contra el cáncer ejerciendo una influencia positiva en la producción subyacente de IFN-I? "El equipo de investigadores ahora planea realizar más estudios que explorarán estas preguntas.
Socios de investigación y financiación
Los principales socios involucrados en la investigación fueron el Prof. Dr. Hansjörg Schild, el Dr. Hans Christian Probst y la Dra. Sabine Muth del Instituto de Inmunología / Centro de Investigación de Inmunoterapia, Centro Médico Universitario de Mainz. Otros socios clave fueron el Prof. Dr.Stephanie Ganal-Vonarburg y el Prof. Dr. Andrew Macpherson en Berna. El Dr. Mir-Farzin Mashreghi del Centro Alemán de Investigación del Reumatismo de Berlín DRFZ fue responsable de la secuenciación del ARN. Otros socios importantes incluyeron al Prof. Stefan Lienenklaus y al Prof. Dr.Ulrich Kalinke, de la Escuela de Medicina de Hannover MHH. Los análisis del epigenoma se realizaron en colaboración con el Dr. Thomas Manke, del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética en Friburgo. Los análisis metabólicos se realizaron en colaboración con el Dr. Christoph Wilhelm del Instituto de ClínicaQuímica y Farmacología Clínica, Hospital Universitario de Bonn. El estudio recibió fondos sustanciales del Consejo Europeo de Investigación A. Diefenbach y la investigación alemanaFundación A.Diefenbach, HC Probst y H. Schild.
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Materiales proporcionado por Charité - Universitätsmedizin Berlín . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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