Las mutaciones en los glóbulos blancos pueden contribuir a un perfil inmune anormal después del trasplante de células madre hematopoyéticas.
La enfermedad de injerto contra huésped EICH es una afección médica potencialmente mortal que es común después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, el único tratamiento curativo para varios tipos de leucemias. En la EICH, los glóbulos blancos del donante de trasplante reconocen al receptorcélulas como no propias y atacan los tejidos receptores. Comprender cómo estos glóbulos blancos donantes permanecen activos contra las células receptoras puede allanar el camino para nuevas estrategias de tratamiento en la EICH.
Un proyecto de investigación dirigido por el profesor Satu Mustjoki de la Universidad de Helsinki investigó el papel de las mutaciones de células T en la EICH. Las mutaciones somáticas o supuestas adquiridas durante la vida son comunes en las células cancerosas, pero se sabe poco sobre su existencia y significado enotras células, como las células en el sistema de defensa del cuerpo.
Publicado en la revista Comunicaciones de la naturaleza , el estudio identificó por primera vez un paciente con EICH crónica con índice de mutación somática activadora en un gen llamado mTOR, que regula el crecimiento celular y la supervivencia celular.
Los autores examinaron una cohorte internacional de 135 pacientes con GvHD y 54 donantes de sangre sanos. Mediante el uso de la secuenciación de la próxima generación, los científicos descubrieron que el 2.2% de los pacientes con GvHD crónica, pero ninguno de los donantes de sangre sanos, albergaba una mutación en mTOR.
"Lo que hace que nuestro hallazgo sea particularmente significativo es que la mutación que se encontró ahora era recurrente, lo que significa que la misma mutación se encontró en varios pacientes con EICH crónica", dice el profesor Satu Mustjoki.
"Nuestros estudios previos en artritis reumatoide habían demostrado que se podían encontrar mutaciones adquiridas en las células T, pero en estos estudios, las mutaciones se habían aislado y no se habían encontrado las mismas mutaciones en más de un paciente".
Tratamientos individualizados para pacientes
Utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula y la secuenciación del receptor de células T en muestras recolectadas del paciente índice, los investigadores encontraron que el clon de células T CD4 + mutado mTOR se expandió durante el curso de la EICH a pesar del tratamiento inmunosupresor, lo que sugiere que la mutación contribuyó a la patogénesis de la enfermedad.
Además, se descubrió que la mutación se localizaba en las llamadas células T citotóxicas y estas células podían dañar las propias células del cuerpo. Los investigadores también investigaron la mutación mTOR con más detalle al introducirla en una línea celular humana.La mutación activadora de mTOR promovió la proliferación celular y la supervivencia celular.
Los investigadores realizaron un examen de drogas de alto rendimiento con 527 drogas para identificar posibles terapias dirigidas. Las células T CD4 + de los pacientes índice eran sensibles a una clase específica de drogas llamadas inhibidores HSP90, lo que sugiere que estas drogas podrían usarse para tratar la EICH enel futuro.
"Nuestro estudio ayuda a comprender los mecanismos de activación del sistema inmunitario en la EICH. Aunque se han probado varias combinaciones de medicamentos diferentes en el tratamiento de la EICH, utilizando nuestros resultados, es posible encontrar tratamientos individualizados para los pacientes", dice el doctoradocandidato Daehong Kim de la Universidad de Helsinki.
Se requieren estudios adicionales que utilicen cohortes más grandes de GvHD para comprender si las mutaciones clonales en las células T modifican la gravedad de la GvHD, las respuestas farmacológicas y el resultado clínico.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Helsinki . Original escrito por Miia Soininen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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