Un biólogo molecular de la Universidad de Massachusetts, Amherst, que ha estudiado durante décadas el grupo de pesadillas de enfermedades fatales causadas por priones, enfermedad degenerativa crónica en ciervos, vacas locas en ganado y su análogo humano, acredita a un medioSueño nocturno para una visión crucial, un avance que ella espera podría conducir a una cura.
En un nuevo documento en Naturaleza, biología estructural y molecular por Tricia Serio, decana de la Facultad de Ciencias Naturales y profesora de bioquímica y biología molecular en UMass Amherst, y otros, informan un papel inesperado para las semillas de nucleación de priones que mejora su capacidad de aparecer y resistir el curado. Las semillas de nucleación son agrupaciones de moléculasesa forma cuando los priones se unen entre sí y cambian de forma ". Una vez que se produce ese cambio, se crea un agregado muy estable conocido como amiloide que se pensaba que era imposible de inactivar por medios normales", señala Serio.
El prión infeccioso es un patógeno inusual, una proteína sin ácido nucleico, explica. Las enfermedades por priones se describieron por primera vez en el siglo XIX e incluyen tembladera en ovejas y otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de las vacas locas y en humanos, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, insomnio familiar fatal y kuru del canibalismo ritual en Papua, Nueva Guinea.
Serio dice: "Estas enfermedades siempre son fatales", pero ella y sus colegas, incluida la primera autora Janice Villali, trabajan con priones de levadura naturales que no pueden transmitirse a los humanos o causar enfermedades ". Es un buen sistema modelo que no es infeccioso,y crece muy rápido "
Se sabe desde hace décadas que el plegamiento incorrecto de la proteína priónica PrP es una parte clave del proceso de la enfermedad, agrega. En estas enfermedades, las proteínas se pliegan en formas 3D que causan la enfermedad. En los mamíferos, el sistema de control de calidad de la proteína responde aplegar errores con moléculas de "chaperona" que buscan pliegues incorrectos e intentan replegar y corregir errores.
Pero los priones se pliegan tan rápido que los chaperones no pueden seguir el ritmo, dice Serio. "Esa parte era conocida", agrega, pero los científicos aún no podían descubrir qué estaba limitando el sistema de chaperonas, permitiendo que los priones persistieran ". Una claveEl factor que controlaba la transición de la proteína inofensiva a la amenaza de enfermedades invencibles estaba tan oculto y oscuro que no se había propuesto previamente ", dice.
Luego, después de una conferencia en la que había hablado intensamente todo el día sobre los priones, Serio tuvo el sueño crucial. "Se me ocurrió que el tamaño de la semilla de nucleación agregada importaba", recuerda. "Así que volvimos y diseñamos experimentosprobar la idea de tamaño mínimo mediante modelado matemático con el coprimer autor Jason Dark, y funcionó. Eso condujo a esta investigación y por qué estamos realmente entusiasmados con este artículo ".
La primera revelación fue una sorpresa, recuerda Serio: los agregados de priones vienen en diferentes tamaños. "Todos sabían de la semilla de nucleación, pero nadie sabía que podían ser de diferentes tamaños para la misma proteína".cambios complejos de un estado a otro, este tamaño mínimo es realmente importante, pero ¿por qué?
Resulta, dice Serio, que el complejo de semillas debe duplicar su tamaño para que la enfermedad persista. Comienza con cuatro moléculas, debe alcanzar ocho. "Este tamaño mínimo determina si la chaperona puede ganar. Cuatro debena las ocho, pero si la atrapas lo suficientemente temprano, si sacas un lado del cuadrado, la estructura amiloide no puede duplicarse. Las chaperonas previenen la enfermedad al evitar que se duplique en esa primera ronda ".
Otro descubrimiento es que si el tamaño mínimo de inicio de la semilla de nucleación es 10 y debe alcanzar 20 para crear dos amiloides, ese complejo es un problema más fácil para que las chaperonas pellizquen, señala Serio. "En la levadura, cuanto más grande es la semilla inicial,cuanto más difícil es para la enfermedad resistir a las chaperonas y establecerse porque estos controles de calidad de proteínas tienen más tiempo para actuar; la semilla más pequeña es más difícil de curar porque se duplica más rápidamente ".
Ella agrega: "Nos dimos cuenta de que si pudiéramos controlar esta transformación, podríamos evitar que surgiera la enfermedad, pero también nos dimos cuenta de que la misma barrera controlaría el retroceso y el desarrollo de un amiloide establecido. La literatura dice que es una idea tonta porquelos priones sobreviven y se resisten a matar tan bien. Pero una vez que descubrimos este tamaño mínimo, demostramos que también podría predecir la frecuencia de curado de priones en diferentes condiciones de crecimiento. Mirando hacia atrás, no podemos entender cómo lo perdimos ".
Serio dice que ella y su equipo ahora saben que hay al menos tres tamaños de nucleación posibles y que "sospecho que será un número infinito", agrega. "De hecho, hemos demostrado que podemos cambiarel tamaño de la nucleación cambiando la forma del prión o expresando una forma mutante de la proteína, abriendo la puerta a la intervención terapéutica para revertir este proceso ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Massachusetts Amherst . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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