Los investigadores han descubierto una nueva estrategia prometedora para combatir la malaria, un parásito transmitido por mosquitos que se cobra casi medio millón de vidas cada año.
Para un estudio reportado en la revista Naturaleza , los investigadores examinaron muestras de sangre de niños que tenían resistencia inmune natural a la infección grave por malaria. El estudio identificó un anticuerpo contra una proteína particular de la malaria, llamada PfGARP, que parece proteger a los niños resistentes de enfermedades graves. Las pruebas de laboratorio mostraron que los anticuerpos contra PfGARPparece activar un mecanismo de autodestrucción de la malaria, lo que hace que las células parásitas que viven dentro de los glóbulos rojos humanos sufran una forma de muerte celular programada.
El equipo tiene la esperanza de que vacunar a las personas con PfGARP para generar anticuerpos anti-PfGARP, o infundir directamente anticuerpos anti-PfGARP, los protegería contra la malaria severa. El equipo desarrolló versiones preliminares de esas vacunas, y las pruebas en primates no humanos han demostrado ser prometedoras, informan los investigadores.
"Demostramos en dos estudios independientes en primates no humanos que la vacunación con PfGARP protege contra un parásito letal de la malaria", dijo el autor principal del estudio, el Dr. Jonathan Kurtis, profesor de la Facultad de Medicina Warren Alpert de la Universidad Brown y director de laboratorio del Centropara International Health Research en el Hospital de Rhode Island. "Lo emocionante es que esta es una estrategia de vacunación que ataca la malaria de una manera que nunca antes ha sido atacada, una en la que el parásito se vuelve cómplice en su propia desaparición. Esperamos queesta vacuna, quizás combinada con otros antígenos de la malaria, se traducirá en una estrategia que puede ayudar a prevenir la malaria grave en las personas ".
Según los investigadores, es probable que la prueba de una vacuna humana esté a años de distancia, y no hay forma de estar seguros de que funcionará. Pero el equipo espera que el enfoque adoptado en este estudio, que busca los factores que contribuyen a que ocurra naturalmenteresistencia a enfermedades, demostrará ser efectiva donde otros enfoques no lo hayan hecho.
Buscando anticuerpos
Los resultados descritos en este nuevo documento fueron casi 20 años en proceso, comenzando con la investigación epidemiológica dirigida por Michal Fried y Patrick Duffy de los Institutos Nacionales de Salud. A partir de 2001, comenzaron a reclutar cohortes de niños en Tanzania. Los niñosfueron inscritos al nacer y seguidos durante años para ver quién de ellos desarrolló una respuesta inmune adquirida a la malaria.
"Hubo un montón de duro trabajo epidemiológico que consistió simplemente en identificar qué niños eran resistentes y cuáles no", dijo Kurtis. "Solo después de conocer sus niveles de resistencia podríamos usar esta información para identificar los objetivos del parásito que fueronreconocido por anticuerpos hechos solo por los niños resistentes pero no por los niños susceptibles "
Para esta última investigación, el equipo seleccionó 12 niños resistentes y 14 susceptibles de la cohorte tanzana. Los investigadores analizaron muestras de sangre tomadas de los niños alrededor de los dos años, cuando parece desarrollarse la inmunidad natural adquirida. Utilizando un método sofisticado para introducir la malariaproteínas por cada muestra de sangre una por una, los investigadores pudieron buscar cualquier anticuerpo contra una proteína particular que estuviera presente en las muestras resistentes y no en las muestras susceptibles. Ese trabajo identificó a PfGARP como un factor potencial para conferir resistencia.
Después de identificar PfGARP, los investigadores examinaron si las respuestas de anticuerpos a PfGARP estaban asociadas con resistencia en una muestra más grande de 246 niños. Descubrieron que los niños sin anticuerpos anti-PfGARP tenían un riesgo 2.5 veces mayor de malaria severa en comparación con aquellos que habían tenidoel anticuerpo
"Interruptor de muerte"
El siguiente paso fue tratar de entender cómo los anticuerpos anti-PfGARP afectan al parásito. Una serie de experimentos de laboratorio mostraron que la proteína PfGARP es producida por células de trofozoíto palúdico, que viven y se alimentan de nutrientes dentro de los glóbulos rojos. La proteína esluego se transporta a la membrana externa del glóbulo rojo, donde hace que la célula del parásito sea vulnerable al anticuerpo.
"Es un interruptor mortal", dijo Kurtis. "Cuando el anticuerpo se une a la proteína, envía una señal que le dice al trofozoíto que se marchite y muera. Cuando introducimos el anticuerpo en muestras en placas de Petri, terminamos con98% o 99% de parásitos muertos "
La actividad de la proteína plantea la pregunta de por qué un organismo desarrollaría tal mecanismo de autodestrucción. Kurtis cree que podría haber evolucionado como un medio para detectar cuando el huésped del parásito está en peligro.
"No es necesariamente el mejor interés de un parásito matar a su huésped", dijo Kurtis. "Mantener al huésped infectado pero vivo significa más posibilidades de que el parásito se reproduzca. Entonces, lo que podría ser es un medio de sentir un huésped en peligro"y luego reduciendo la carga del parásito en consecuencia "
El anticuerpo anti-PfGARP secuestra el sistema desarrollado y lo vuelve contra el parásito.
Habiendo demostrado que los anticuerpos PfGARP matan al parásito, los investigadores desarrollaron dos tipos de vacunas PfGARP. Ambas demostraron ser protectoras en primates no humanos expuestos a una forma humana de malaria.
Una nueva estrategia
Los esfuerzos anteriores para desarrollar vacunas contra la malaria han tenido un éxito limitado. Pero los investigadores involucrados en este último trabajo dicen que hay razones para creer que esta nueva estrategia puede tener éxito donde otros han fallado. Eso es porque ataca al parásito en un punto diferente en elciclo de infección de otras vacunas.
Cuando un mosquito infectado pica a alguien, inyecta células con forma de hilo llamadas esporozoitos, que viajan a través del torrente sanguíneo hasta el hígado. Allí, el parásito se transforma en un tipo diferente de célula llamada merozoitos que salen del hígado en grandes cantidades para infectar el rojocélulas sanguíneas. Una vez que han invadido las células rojas de la sangre, los parásitos se transforman nuevamente en trofozoítos, que se alimentan de los nutrientes dentro de la célula antes de estallar para comenzar el ciclo nuevamente.
Una vacuna existente que se dirige a la primera etapa, con el objetivo de prevenir la infección del hígado, ha tenido un éxito limitado. Eso es en parte, dice Kurtis, porque el tiempo para intervenir es muy pequeño.
"El parásito tarda cinco minutos en pasar del mosquito al hígado", dijo. "Debido a que es tan rápido, la cantidad de anticuerpos necesarios para detenerlo es enorme. Y si entra un solo esporozoito, usted 'tengo malaria "
Kurtis dice que esta nueva vacuna se dirige a la etapa de trofozoíto, que dura hasta un día. Los investigadores esperan que la ventana más larga para la intervención reduzca la cantidad de anticuerpos necesarios para matar el parásito y, por lo tanto, se convierta en una vacuna más efectiva.
"Esto nos da 24 horas en lugar de 5 minutos para intervenir", dijo Kurtis. "Durante ese tiempo, el parásito expresa PfGARP, un interruptor de muerte. Hemos diseñado una vacuna que lo activa".
Los investigadores planean continuar probando diferentes versiones de la vacuna en modelos animales y, en última instancia, comenzar los ensayos en humanos en los próximos años.
"Este fue un increíble esfuerzo de equipo que involucró a expertos en enfermedades infecciosas, patólogos, epidemiólogos, genetistas y biólogos moleculares", dijo Kurtis. "Realmente se necesitó a todas estas personas para hacer esto posible, y esperamos que el resultado final seaser una vacuna que pueda salvar vidas "
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. R01-AI076353, R01-AI127699, R01-AI110699, R01-AI52059, R01AI092120, R01-AI145941, R01-AI102907, COBRE CCRD P20GM103421, un sistema hospitalario LifespanPremio Piloto de Investigación y la Fundación Bill y Melinda Gates 1364.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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