Las células humanas viejas vuelven a un estado más juvenil y vigoroso después de ser inducidas a expresar brevemente un panel de proteínas involucradas en el desarrollo embrionario, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Los investigadores también descubrieron que los ratones ancianos recuperaron la fuerza juvenil después de que sus células madre musculares existentes fueran sometidas al tratamiento de proteínas rejuvenecedoras y trasplantadas nuevamente a sus cuerpos.
Las proteínas, conocidas como factores de Yamanaka, se usan comúnmente para transformar una célula adulta en lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas, o células iPS. Las células madre pluripotentes inducidas pueden convertirse en casi cualquier tipo de célula en el cuerpo, independientemente delcélula de la que se originaron. Se han vuelto importantes en la medicina regenerativa y el descubrimiento de fármacos.
El estudio encontró que la inducción de células humanas viejas en una placa de laboratorio para expresar brevemente estas proteínas rebobina muchas de las características moleculares del envejecimiento y hace que las células tratadas sean casi indistinguibles de sus contrapartes más jóvenes.
"Cuando las células iPS están hechas de células adultas, se vuelven tanto jóvenes como pluripotentes", dijo Vittorio Sebastiano, PhD, profesor asistente de obstetricia y ginecología y el Académico de la Facultad de Familia de Woods en Medicina de Traducción Pediátrica. "Nos hemos preguntado por algunossi es posible simplemente rebobinar el reloj de envejecimiento sin inducir la pluripotencia. Ahora hemos descubierto que, controlando estrictamente la duración de la exposición a estos factores proteicos, podemos promover el rejuvenecimiento en múltiples tipos de células humanas ".
Sebastiano es el autor principal del estudio, que se publicará en línea el 24 de marzo en Comunicaciones de la naturaleza . El ex alumno graduado Tapash Sarkar, PhD, es el autor principal del artículo.
"Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos", dijo el coautor del estudio Thomas Rando, MD, PhD, profesor de neurología y ciencias neurológicas y director del Centro Glenn de Stanford para la Biología del Envejecimiento ". Mis colegas y yo hemos estadobuscando el rejuvenecimiento de los tejidos desde que nuestros estudios a principios de la década de 2000 revelaron que los factores sistémicos pueden hacer que los tejidos viejos sean más jóvenes. En 2012, Howard Chang y yo propusimos el concepto de usar factores de reprogramación para rejuvenecer células y tejidos, y es gratificante ver evidencia deéxito con este enfoque ". Chang, MD, PhD, es profesor de dermatología y genética en Stanford.
Exposición a proteínas
Los investigadores en el laboratorio de Sebastiano producen células iPS a partir de células adultas, como las que componen la piel, exponiéndolas repetidamente durante un período de aproximadamente dos semanas a un panel de proteínas importantes para el desarrollo embrionario temprano. Lo hacen mediante la introducción diaria, corta-viven mensajes de ARN en las células adultas. Los mensajes de ARN codifican las instrucciones para hacer las proteínas Yamanaka. Con el tiempo, estas proteínas rebobinan el destino de las células, empujándolas hacia atrás a lo largo de la línea de tiempo del desarrollo hasta que se parecen al pluripotente joven, embrionariocélulas de las que se originaron.
Durante este proceso, las células no solo arrojan recuerdos de sus identidades anteriores, sino que vuelven a un estado más joven. Logran esta transformación al limpiar su ADN de las etiquetas moleculares que no solo diferencian, por ejemplo, una célula de la piel de uncélulas del músculo cardíaco, pero de otras etiquetas que se acumulan a medida que la célula envejece.
Recientemente, los investigadores comenzaron a preguntarse si exponer las células adultas a las proteínas de Yamanaka durante días en lugar de semanas podría desencadenar esta reversión juvenil sin inducir una pluripotencia total. De hecho, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos descubrieron en 2016 que expresan brevementeLos cuatro factores de Yamanaka en ratones con una forma de envejecimiento prematuro extendieron la vida útil de los animales en aproximadamente un 20%. Pero no estaba claro si este enfoque funcionaría en humanos.
Sarkar y Sebastiano se preguntaron si las células humanas antiguas responderían de manera similar y si la respuesta se limitaría a unos pocos tipos de células o podría generalizarse para muchos tejidos. Idearon una forma de utilizar material genético llamado ARN mensajero para expresar temporalmenteseis factores de reprogramación los cuatro factores de Yamanaka más dos proteínas adicionales en la piel humana y las células de los vasos sanguíneos. El ARN mensajero se degrada rápidamente en las células, lo que permite a los investigadores controlar estrictamente la duración de la señal.
Luego, los investigadores compararon los patrones de expresión génica de las células tratadas y las células de control, ambas obtenidas de adultos mayores, con las de las células no tratadas de personas más jóvenes. Descubrieron que las células de las personas mayores exhibían signos de reversión del envejecimiento después de solo cuatro días deexposición a los factores de reprogramación. Mientras que las células ancianas no tratadas expresaron niveles más altos de genes asociados con vías de envejecimiento conocidas, las células ancianas tratadas se parecían más a las células más jóvenes en sus patrones de expresión génica.
Cuando los investigadores estudiaron los patrones de las etiquetas químicas asociadas al envejecimiento llamadas grupos metilo, que sirven como un indicador de la edad cronológica de una célula, descubrieron que las células tratadas parecían tener un promedio de 1½ a 3½ años más joven en promedio que las células no tratadas depersonas de edad avanzada, con picos de 3½ años en células de la piel y 7½ años en células que recubren los vasos sanguíneos.
Comparación de las características del envejecimiento
Luego, compararon varias características distintivas del envejecimiento, incluida la forma en que las células perciben los nutrientes, metabolizan los compuestos para crear energía y desechan la basura celular, entre las células de los jóvenes, las células tratadas de las personas mayores y las células no tratadas de las personas mayores.
Dijo Sebastiano. "Vimos un rejuvenecimiento dramático en todas las características distintivas, pero en uno de todos los tipos de células analizadas". Pero nuestro último y más importante experimento se realizó en células madre musculares. Aunque están naturalmente dotadas de la capacidad de autoabastecerserenovar, esta capacidad disminuye con la edad. Nos preguntamos, ¿podemos también rejuvenecer las células madre y tener un efecto a largo plazo? "
Cuando los investigadores trasplantaron células madre de músculo de ratón viejas que habían sido tratadas nuevamente en ratones ancianos, los animales recuperaron la fuerza muscular de los ratones más jóvenes, encontraron.
Finalmente, los investigadores aislaron células del cartílago de personas con y sin osteoartritis. Descubrieron que la exposición temporal de las células osteoartríticas a los factores de reprogramación redujo la secreción de moléculas inflamatorias y mejoró la capacidad de las células para dividirse y funcionar.
Los investigadores ahora están optimizando el panel de proteínas de reprogramación necesarias para rejuvenecer las células humanas y están explorando la posibilidad de tratar células o tejidos sin eliminarlos del cuerpo.
"Aunque aún queda mucho trabajo por hacer, esperamos que algún día tengamos la oportunidad de reiniciar tejidos completos", dijo Sebastiano. "Pero primero queremos asegurarnos de que esto se pruebe rigurosamente en el laboratorio y se descubrapara estar seguro."
Otros coautores de Stanford son el ex erudito posdoctoral Marco Quarta, PhD; el erudito posdoctoral Shravani Mukherjee, PhD; el estudiante graduado Alex Colville; los asistentes de investigación Patrick Paine, Linda Doan y Christopher Tran; Constance Chu, MD, profesora de cirugía ortopédica; StanleyQi, PhD, profesor asistente de bioingeniería y de biología química y de sistemas; y Nidhi Bhutani, PhD, profesor asociado de cirugía ortopédica.
Investigadores del Sistema de Atención de Salud de Asuntos de Veteranos de Palo Alto, la Universidad de California-Los Ángeles y el Instituto de Investigación de Medicina Molecular en Sunnyvale, California, también contribuyeron al estudio.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud otorga R01 AR070865, R01 AR070864, P01 AG036695, R01 AG23806, R01 AG057433 y R01 AG047820, la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Federación Estadounidense de Investigación sobre el Envejecimiento y el Departamento deAsuntos de los veteranos.
Sarkar, Quarta y Sebastiano son cofundadores de la nueva empresa Turn Biotechnologies, una compañía que está aplicando la tecnología descrita en el documento para tratar afecciones asociadas con el envejecimiento. Rando es miembro del consejo científico asesor.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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