Al principio de cada célula, una proteína crítica conocida como FoxA2 se une simultáneamente a las proteínas cromosómicas y al ADN, abriendo las compuertas para la activación de genes, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidadde Pensilvania. El descubrimiento, publicado en Genética de la naturaleza , ayuda a desenredar los misterios de cómo las células madre embrionarias se convierten en órganos.
Las señales moleculares comienzan a dictar a qué órganos darán lugar las células madre de un embrión en el cuerpo, como el hígado o el páncreas, dentro de las primeras dos semanas de desarrollo. Es un proceso complejo guiado por estos llamados "pioneros"factores de transcripción que obtienen acceso al ADN apretado dentro de cada célula para que otras proteínas especializadas puedan ingresar y activar los genes necesarios. Sin embargo, hasta ahora, no estaba claro cómo estos factores pioneros abren el ADN.
"Ahora entendemos que este factor pionero, FoxA2, toma las proteínas cromosómicas, conocidas como histonas, y expone la región del ADN", dijo el autor correspondiente del estudio Kenneth S. Zaret, PhD, el profesor Joseph Leidy en el Departamento de Célulasy Biología del Desarrollo y Director del Instituto de Medicina Regenerativa de Penn IRM. "Esa apertura permite que otras proteínas reguladoras especializadas accedan al ADN y activen una red de genes silenciosos que conducen a la formación de órganos internos".
Durante décadas, los investigadores de Penn's IRM han estado abriendo el telón de este proceso a medida que trabajan para desarrollar nuevas células para el trasplante y la reparación de tejidos como parte del tratamiento de problemas comunes como enfermedades hepáticas o cardíacas. Saber cómo funcionan las proteínas genéticas reguladoras duranteesta etapa temprana puede ayudar al campo a comprender mejor cómo controlar el proceso de desarrollo celular tanto para investigación clínica como para fines terapéuticos.
El laboratorio de Zaret descubrió previamente factores pioneros en 2002 y ha estado trabajando para comprender mejor su función y papel en el desarrollo embrionario temprano. En este último estudio, el equipo de investigadores, codirigido por Makiko Iwafuchi, PhD, que realizó el trabajo mientrasen Penn y ahora está en la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati, utilizó por primera vez técnicas genéticas in vitro para investigar la interacción de FoxA con proteínas cromosómicas al mismo tiempo que interactúa con el ADN. Descubrieron que una pequeña región de la proteína FoxA2 -solo 10 aminoácidos de más de 460 fueron necesarios para que la proteína se abriera en la fibra de cromatina.
Luego, los equipos tradujeron esos hallazgos en un modelo de ratón, eliminando las mismas secuencias en ratones para ver cómo esos cambios afectarían el desarrollo embrionario. La eliminación de esas firmas de aminoácidos clave dañó significativamente el desarrollo embrionario, causó deformidades en los órganos, incluido el cerebroy el corazón, y resultó en la muerte de los ratones.
"Esta pequeña deleción en la proteína tuvo un efecto profundo que reflejaba lo que habíamos visto in vitro, lo que nos sorprendió", dijo Zaret. "Originalmente pensamos que sería un fenómeno de acción amplia que sería difícil de precisar, perolo definimos. Ver este enfoque de bioquímica, del cual otros eran escépticos, iluminar tan claramente una faceta de la biología del desarrollo fue una verdadera emoción ".
El laboratorio de Zaret continúa investigando FoxA y otros factores pioneros para aprender cómo pueden abrir la cromatina e interactuar con proteínas cromosómicas, similares a FoxA o quizás de otras maneras. Los hallazgos actuales sirven como un mapa de ruta.
"Ahora que tenemos estos resultados, estamos envalentonados para investigar otras proteínas que se comportan de esta manera", dijo Zaret. "Sabemos que FoxA2 no actúa solo al activar el programa de endodermo para fabricar órganos, y nosotros 'actualmente estamos trabajando para comprender mejor cómo los diferentes factores juegan un papel en ese desarrollo "
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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