Una nueva estrategia prometedora para tratar la diabetes es administrar a los pacientes insulina que circule en el torrente sanguíneo, permaneciendo inactiva hasta que se active por el aumento de los niveles de azúcar en la sangre. Sin embargo, no se han aprobado insulinas sensibles a la glucosa GRI para uso humano, y la únicael candidato que ingresó a la etapa de ensayo clínico fue descontinuado después de que no pudo demostrar su efectividad en humanos.
Los investigadores del MIT han desarrollado un modelo matemático que puede predecir el comportamiento de diferentes tipos de GRI tanto en humanos como en roedores. Creen que este modelo podría usarse para diseñar GRI que sean más efectivos en humanos y evitardiseños de medicamentos con menos probabilidades de tener éxito en ensayos clínicos costosos
"Hay GRI que fallarán en humanos pero mostrarán éxito en animales, y nuestros modelos pueden predecir esto", dice Michael Strano, profesor de Ingeniería Química de Carbon P. Dubbs en el MIT ". En teoría, para el sistema animalque los investigadores de diabetes suelen emplear, podemos predecir de inmediato cómo se traducirán los resultados a los humanos "
Strano es el autor principal del estudio, que aparece hoy en la revista diabetes . El estudiante graduado del MIT Jing Fan Yang es el autor principal del artículo. Otros autores del MIT incluyen al postdoctorado Xun Gong y el estudiante graduado Naveed Bakh. Michael Weiss, profesor de bioquímica y biología molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, y Kelley Carr, Nelson Phillips, Faramarz Ismail-Beigi de la Universidad Case Western Reserve también son autores del artículo.
diseño óptimo
Los pacientes con diabetes generalmente tienen que medir su azúcar en sangre durante el día e inyectarse insulina cuando su azúcar en sangre sube demasiado. Como alternativa potencial, muchos investigadores de diabetes ahora están trabajando para desarrollar insulina sensible a la glucosa, que podría inyectarsesolo una vez al día y entraría en acción cada vez que aumenten los niveles de azúcar en la sangre.
Los científicos han utilizado una variedad de estrategias para diseñar dichos medicamentos. Por ejemplo, la insulina podría ser transportada por una partícula de polímero que se disuelve cuando hay glucosa presente, liberando el medicamento. O bien, la insulina podría modificarse con moléculas que pueden unirse a la glucosa ydesencadenar la activación de la insulina. En este documento, el equipo del MIT se centró en un GRI que está recubierto con moléculas llamadas PBA, que pueden unirse a la glucosa y activar la insulina.
El nuevo estudio se basa en un modelo matemático que el laboratorio de Strano desarrolló por primera vez en 2017. El modelo es esencialmente un conjunto de ecuaciones que describe cómo se comportan la glucosa y la insulina en diferentes compartimentos del cuerpo humano, como los vasos sanguíneos, los músculos y las grasasEste modelo puede predecir cómo un GRI determinado afectará el azúcar en la sangre en diferentes partes del cuerpo, en función de las características químicas, como la fuerza con que se une a la glucosa y la rapidez con que se activa la insulina.
"Para cualquier insulina que responda a la glucosa, podemos convertirla en ecuaciones matemáticas, y luego podemos insertar eso en nuestro modelo y hacer predicciones muy claras sobre cómo funcionará en humanos", dice Strano.
Aunque este modelo ofreció una guía útil en el desarrollo de GRI, los investigadores se dieron cuenta de que sería mucho más útil si también pudiera funcionar en datos de pruebas en animales. Decidieron adaptar el modelo para que pudiera predecir cómo los roedores, cuyo endocrinoy las respuestas metabólicas son muy diferentes de las de los humanos, responderían a los GRI.
"Se realiza una gran cantidad de trabajo experimental en roedores, pero se sabe que existen muchas imperfecciones con el uso de roedores. Algunos ahora se refieren ingeniosamente a esta situación como 'perdida en la traducción [clínica]'", dice Yang.
"Este documento es pionero en que hemos tomado nuestro modelo del sistema endocrino humano y lo hemos vinculado a un modelo animal", agrega Strano.
Para lograr eso, los investigadores determinaron las diferencias más importantes entre humanos y roedores en la forma en que procesan la glucosa y la insulina, lo que les permitió adaptar el modelo para interpretar los datos de los roedores.
Utilizando estas dos variantes del modelo, los investigadores pudieron predecir las características de GRI que serían necesarias para que el GRI modificado por PBA funcione bien en humanos y roedores. Descubrieron que alrededor del 13 por ciento de los posibles GRI funcionarían bientanto en roedores como en humanos, mientras que se predijo que el 14 por ciento trabajaría en humanos pero no en roedores, y el 12 por ciento trabajaría en roedores pero no en humanos.
"Utilizamos nuestro modelo para probar cada punto en el rango de posibles candidatos", dice Gong. "Existe un diseño óptimo, y descubrimos dónde se superpone ese diseño óptimo entre humanos y roedores".
Error de análisis
Este modelo también se puede adaptar para predecir el comportamiento de otros tipos de GRI. Para demostrarlo, los investigadores crearon ecuaciones que representan las características químicas de una insulina sensible a la glucosa que Merck probó entre 2014 y 2016, que finalmente no tuvo éxitoen pacientes. Ahora planean probar si su modelo habría predicho el fracaso del medicamento.
"Ese ensayo se basó en una gran cantidad de datos animales prometedores, pero cuando llegó a los humanos falló. La pregunta es si este fracaso podría haberse evitado", dice Strano. "Ya lo hemos convertido en una representación matemáticay ahora nuestra herramienta puede intentar descubrir por qué falló "
El laboratorio de Strano también está colaborando con Weiss para diseñar y probar nuevos GRI en función de los resultados del modelo. Hacer este tipo de modelado durante la etapa de desarrollo de fármacos podría ayudar a reducir la cantidad de experimentos con animales necesarios para probar muchas posibles variantes de unGRI propuesto.
Este tipo de modelo, que los investigadores están poniendo a disposición de cualquier persona que quiera usarlo, también podría aplicarse a otros medicamentos diseñados para responder a las condiciones dentro del cuerpo de un paciente.
"Puede imaginar nuevos tipos de medicamentos, un día, que irán al cuerpo y modularán su potencia según sea necesario en función de la respuesta del paciente en tiempo real", dice Strano. "Si conseguimos que los GRI funcionen, esto podría serun modelo para la industria farmacéutica, donde se administra un medicamento y su potencia se modula constantemente en respuesta a algún punto final terapéutico, como los niveles de colesterol o fibrinógeno ".
La investigación fue financiada por JDRF.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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