Se ha demostrado que el medicamento liraglutida aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ayuda a los pacientes obesos a perder peso al suprimir su apetito. Sin embargo, hasta ahora no se entendía completamente dónde y cómo actúa el medicamento en el cerebro. Un nuevo estudio preclínico dePerelman School of Medicine de la Universidad de Pennsylvania, publicado en Medicina traslacional de la ciencia hoy, muestra cómo la liraglutida atraviesa la barrera sanguínea del cerebro para interactuar con una región del tronco encefálico conocida como núcleo tractus solitario NTS, que es responsable de equilibrar la ingesta de alimentos y el gasto energético. Llenar esta brecha satisface una necesidad que se ha convertidoUna prioridad para los investigadores que buscan nuevos tratamientos para ayudar a combatir las crecientes tasas de obesidad.
Liraglutida interactúa con objetivos llamados receptores de péptido-1 similares al glucagón GLP-1R en varias partes del cerebro para suprimir el hambre. Este es el primer estudio que muestra cómo un grupo distinto de neuronas que expresan GLP-1R dentro del NTSdel tronco cerebral juegan un papel clave en la mediación de estos efectos.
"Este descubrimiento abre la puerta a futuros tratamientos farmacológicos para la obesidad que podrían usarse junto con esta terapia aprobada por la FDA para tratar la obesidad", dijo el autor principal Matthew R. Hayes, PhD, profesor asociado de Psiquiatría en Penn ".Cuanto más comprendamos cómo actúan las drogas, más podremos entender qué otros sistemas cerebrales pueden manipularse en combinación con ellos para ayudar a los pacientes a perder más peso ".
Liraglutida fue aprobada por primera vez por la FDA en 2010 para mejorar los niveles de azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo 2. A fines de 2014, la FDA aprobó el medicamento para tratar la obesidad después de varios ensayos clínicos que mostraron que los pacientes con el medicamento perdieron un promedio de 8por ciento de su peso corporal en comparación con aquellos que no están en el medicamento. Hoy en día, hay cinco medicamentos para la obesidad aprobados por la FDA, pero los investigadores están trabajando para desarrollar más, a medida que Estados Unidos continúa luchando contra las crecientes tasas de obesidad. Casi el 70 por ciento de los estadounidenses estánconsiderado con sobrepeso u obesidad, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
Liraglutida imita una hormona conocida como GLP-1, que controla la cantidad de glucosa en el cuerpo y ayuda a regular el comportamiento de alimentación. El medicamento funciona al resistir la degradación enzimática y al activar los receptores de GLP-1 necesarios en el cerebro para ayudar a reducirapetito de la persona, que posteriormente produce pérdida de peso.
El laboratorio de Hayes se enfoca en formas de explotar aún más este sistema hormonal. Aquí, los investigadores usaron una técnica de virus adenoasociada para analizar el papel del NTS en la ingesta de alimentos y los efectos reductores del peso corporal de la liraglutida. Con este enfoque, el equipo redujo significativamente la expresión de GLP-1R dentro del NTS de ratas adultas y las comparó con un grupo de control para comprender mejor la contribución del receptor a los efectos del medicamento.
Los investigadores encontraron que la reducción de NTS GLP-1Rs debilitó los efectos de la liraglutida administrada diariamente durante tres semanas en las ratas. Liraglutida redujo significativamente la alimentación en ratas normales durante el tratamiento con medicamentos. Por el contrario, los efectos de la liraglutida en la ingesta de alimentosen las ratas con GLP-1R "derribado" fueron menos pronunciadas. En este grupo, la liraglutida redujo la ingesta de alimentos solo durante la primera, pero no la segunda o tercera semana de tratamiento con medicamentos
Los investigadores también administraron liraglutida marcada con fluorescencia a ratas para identificar la ubicación del medicamento en el cerebro, y confirmaron visualmente que viaja a través de la barrera hematoencefálica y muestra presencia en el NTS. Para investigar más a fondo las células en esta región, los investigadoresanalizó el tejido NTS utilizando una técnica avanzada conocida como hibridación fluorescente in situ FISH para la expresión de ARNm de glutamato descarboxilasa Gad1, un marcador comúnmente utilizado para un grupo de neuronas inhibidoras conocidas como neuronas GABA, que evitan que las células del cerebro tomenacción.
El equipo confirmó la presencia de GLP-1R en las neuronas GABA en el NTS y extendió esos hallazgos al mostrar que más del 37 por ciento de las neuronas que expresan GLP-1R en el NTS son neuronas GABA. El equipo también mostró que el bloqueo selectivo deestas neuronas NTS GABA fueron suficientes para bloquear la ingesta de alimentos y la supresión del peso corporal producida por la liraglutida, lo que demuestra el requisito de las neuronas NTS GABA para mediar los efectos antiobesidad de este medicamento.
"Nos hemos centrado en el NTS para comprender mejor cómo este sitio en el cerebro es de importancia crítica para la regulación del peso corporal", dijo la primera autora Samantha M. Fortin, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Hayes ".Nuestro hallazgo de que las neuronas GABA en el NTS son importantes para los efectos anoréxicos de la liraglutida puede resultar significativo en el futuro. Otros compuestos o manipulaciones genéticas que se dirigen a esta población distinta de células en el cerebro podrían ser útiles para tratar la obesidad ".
Hayes y su equipo también están investigando otros medicamentos GLP-1 en el mercado y en combinación con otros medicamentos contra la obesidad en la tubería para ver si su interacción continúa siendo mediada por las mismas neuronas GABA en esta región del tronco encefálico.
"El objetivo es producir aún más tratamientos de pérdida de peso", dijo Hayes. "Y este trabajo nos acerca a lograr una mejor estrategia de tratamiento para la obesidad".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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