Un nuevo estudio de interacciones moleculares centrales para el funcionamiento de los relojes biológicos explica cómo ciertas mutaciones pueden acortar el tiempo del reloj, haciendo que algunas personas sean "alondras" extremas porque sus relojes internos operan en un ciclo de 20 horas en lugar de sincronizarse con los 24-ciclo de día y de noche.
El estudio, publicado el 11 de febrero en eLife , muestra que el mismo mecanismo de cambio molecular afectado por estas mutaciones está funcionando en animales que van desde moscas de la fruta hasta personas.
"Muchas personas con trastornos de la fase del sueño tienen cambios en sus proteínas del reloj", dijo Carrie Partch, profesora asociada de química y bioquímica en la UC Santa Cruz y autora correspondiente del artículo. "En general, las mutaciones que hacen que el reloj se acorte tienenun efecto de alondra matutina, y aquellos que hacen que el reloj funcione más tiempo tienen un efecto pronunciado de noctámbulo "
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en las mutaciones en una enzima llamada caseína quinasa 1 CK1, que regula una proteína del reloj central llamada PERIOD o PER. Las mutaciones que alteran el reloj en CK1 se conocían desde hace años, pero erano está claro cómo cambiaron el tiempo del reloj.
CK1 y otras enzimas quinasas llevan a cabo una reacción llamada fosforilación, agregando un fosfato a otra proteína. Resulta que CK1 puede fosforilar cualquiera de los dos sitios en la proteína PER. La modificación de un sitio estabiliza PER, mientras que la otra modificación desencadena su degradaciónPartch y sus colegas mostraron cómo las mutaciones en CK1 o PER pueden alterar el equilibrio, favoreciendo la degradación sobre la estabilización.
las proteínas PER son parte de un complejo ciclo de retroalimentación en el que los cambios en su abundancia establecen el tiempo de los ritmos circadianos, por lo que las mutaciones que aumentan la tasa de degradación de PER se salen del reloj.
"Lo que descubrimos es este interruptor molecular ordenado que controla la abundancia de las proteínas PER. Cuando funciona correctamente, genera una hermosa oscilación de 24 horas", dijo Partch.
El laboratorio de Partch realizó análisis estructurales y bioquímicos de las proteínas CK1 y PER que sugirieron cómo funciona el interruptor. Para confirmar que las interacciones observadas en el tubo de ensayo coincidían con el comportamiento de las proteínas en las células vivas, trabajaron con investigadores del Duke-NUS Medical School en Singapur. Otros colaboradores en UC San Diego realizaron simulaciones de la dinámica molecular del interruptor que muestra cómo la proteína CK1 cambia entre dos conformaciones, y cómo las mutaciones causan que favorezca una conformación sobre otra.
El cambio involucra una sección de la proteína CK1 llamada bucle de activación. Una conformación de este bucle favorece la unión de CK1 a la región "degron" de PER, donde la fosforilación conduce a la degradación de la proteína. Las mutaciones que cambian el reloj en CK1 causanfavorecer esta conformación de unión a degron.
La otra conformación favorece la unión a un sitio en la proteína PER conocida como la región FASP, porque las mutaciones en esta región conducen a un trastorno del sueño hereditario llamado Síndrome de fase de sueño familiar avanzado. La estabilización del PER puede ser interrumpida por las mutaciones FASP, que interfieren con la unión de CK1 a esta región, o por las mutaciones en CK1 que favorecen la conformación alternativa del bucle de activación.
Los nuevos hallazgos también sugieren por qué la unión de CK1 a la región FASP estabiliza PER. Con la fosforilación de la región FASP, esa región actúa para unirse e inhibir CK1, evitando que adopte la otra conformación y fosforilando la región degron.
"Se une y bloquea la quinasa hacia abajo, por lo que es como un botón de pausa que evita que la proteína PERIODO se degrade demasiado pronto", dijo Partch. "Esta región estabilizadora genera un retraso en el reloj para alinearla con la Tierra 24-hora día "
Partch señaló que es importante comprender cómo estas proteínas del reloj regulan nuestros ritmos circadianos, porque esos ritmos afectan no solo el ciclo del sueño sino también casi todos los aspectos de nuestra fisiología. Comprender estos mecanismos moleculares puede permitir a los científicos desarrollar terapias para intervenir en elreloj para aliviar las interrupciones, ya sean causadas por condiciones heredadas o por turnos o desfase horario.
"Puede haber formas de mitigar algunos de esos efectos", dijo.
CK1 también es interesante porque parece ser el componente más antiguo de los relojes biológicos. Todo el ciclo de retroalimentación que involucra CK1, PERIODO y otras proteínas centrales del reloj se encuentra en todos los animales, desde insectos hasta humanos. CK1, sin embargo, también se encuentraen todos los demás organismos con células eucariotas no bacterianas, incluidas las algas verdes unicelulares en las que se ha implicado en los ritmos circadianos.
"Nuestros resultados proporcionan una base mecanicista para comprender el papel esencialmente universal de CK1 como regulador de los relojes circadianos eucariotas", dijo Partch.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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