Se sabe que la genética, o un genoma heredado, es un determinante importante del riesgo de enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1. En las células humanas, el genoma de una persona, aproximadamente seis pies de ADN, se comprime en el espacio del micrómetro.del núcleo a través de un proceso de plegamiento tridimensional. Las proteínas especializadas decodifican la información genética, leen las instrucciones de nuestro genoma de una manera específica de la secuencia. Pero, ¿qué sucede cuando una variación de la secuencia conduce a la interpretación errónea de la instrucción, causando el plegamiento patógeno del ADN en el interior?el núcleo? ¿Pueden los diferentes patrones de plegamiento hacernos más susceptibles a las enfermedades autoinmunes?
Ahora, en un primer estudio de este tipo, los investigadores de Penn Medicine descubrieron, en ratones, que los cambios en la secuencia de ADN pueden provocar que los cromosomas se plieguen de manera que aumenta el riesgo de diabetes tipo 1.El estudio, publicado hoy en inmunidad reveló que las diferencias en las secuencias de ADN cambiaron drásticamente la forma en que el ADN se plegaba dentro del núcleo, lo que finalmente afectaba la regulación, la inducción o la represión, de genes vinculados al desarrollo de diabetes tipo 1.
"Si bien sabemos que las personas que heredan ciertos genes tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, ha habido poca información sobre los factores moleculares subyacentes que contribuyen al vínculo entre la genética y la autoinmunidad", dijo el autor principal del estudio Golnaz Vahedi, PhD, profesor asistente de Genética en la Facultad de Medicina Perelman PSOM de la Universidad de Pensilvania y miembro del Instituto de Inmunología y el Instituto de Epigenética de Penn. "Nuestra investigación, por primera vez, demuestra cómo el plegamiento incorrecto del ADN -- causada por la variación de la secuencia - contribuye al desarrollo de la diabetes tipo 1. Con una comprensión más profunda, esperamos formar una base para desarrollar estrategias para revertir el plegamiento incorrecto del ADN y cambiar el curso de la diabetes tipo 1 ".
Las enfermedades autoinmunes, que afectan a unos 23.5 millones de estadounidenses, se producen cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca y destruye órganos, tejidos y células sanos. Existen más de 80 tipos de enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y el tipoDiabetes 1. En la diabetes tipo 1, el páncreas deja de producir insulina, la hormona que controla los niveles de azúcar en la sangre. Los glóbulos blancos llamados linfocitos T juegan un papel importante en la destrucción de las células beta pancreáticas productoras de insulina.
Hasta ahora, se sabía poco sobre el grado en que la variación de secuencia podría causar un plegamiento de cromatina inusual y, en última instancia, afectar la expresión génica. En este estudio, los investigadores de Penn Medicine generaron mapas genómicos de resolución ultra alta para medir el ADN tridimensionalplegamiento de linfocitos T en dos cepas de ratones: una cepa de ratón susceptible a la diabetes y resistente a la diabetes. Las dos cepas de ratones tienen seis millones de diferencias en su ADN genómico, que es similar al número de diferencias en el código genético entre doshumanos
El equipo de Penn, dirigido por Vahedi y los primeros autores Maria Fasolino, PhD, becaria postdoctoral en Inmunología, y Naomi Goldman, una estudiante graduada en el PSOM, descubrieron que las regiones asociadas a la insulina y diabetes previamente definidas también eran las más hiperfoliadasregiones en las células T de ratones diabéticos. Luego, los investigadores utilizaron una técnica de imagen de alta resolución para corroborar el plegamiento del genoma en ratones susceptibles a la diabetes. Importantemente, encontraron que el cambio en los patrones de plegamiento ocurrió antes de que el ratón fuera diabético. Los investigadores sugieren que la observaciónpodría servir como una herramienta de diagnóstico en el futuro si los investigadores pueden identificar tales regiones hiperplegadas en las células T de los humanos.
Después de establecer el lugar donde la cromatina está mal plegada en las células T en ratones, los investigadores buscaron estudiar la expresión génica en humanos. A través de una colaboración con el Programa de Análisis del Páncreas Humano, descubrieron que un tipo de gen homólogo en humanos también demostró una mayor expresiónniveles en las células inmunes que se infiltran en el páncreas de los humanos.
"Si bien se necesita mucho más trabajo, nuestros hallazgos nos acercan a una comprensión más mecanicista del vínculo entre la genética y las enfermedades autoinmunes, un paso importante para identificar los factores que influyen en nuestro riesgo de desarrollar afecciones, como la diabetes tipo 1".Vahedi dijo
Otros autores de Penn incluyen Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji,Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia y Robert B. Faryabi.
La investigación fue apoyada, en parte, por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 y UC4-DK112217.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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