El mecanismo detrás de cómo el VIH puede desarrollar resistencia a un grupo de medicamentos ampliamente recetados ha sido descubierto por una nueva investigación del Crick and Dana-Farber Cancer Institute, con los hallazgos que abren la puerta al desarrollo de tratamientos más efectivos.
Hoy en día, hay varios medicamentos disponibles que ayudan a controlar la infección por el VIH, incluido un grupo llamado inhibidores de la transferencia de la cadena de integrasa. Hay cuatro medicamentos dentro de esta familia de medicamentos: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y bictegravir. Todos funcionan uniéndose conuna de las enzimas clave del VIH, llamada integrasa, para evitar que inserte la información genética del virus en el ADN de las células humanas. Si bien inicialmente es altamente eficaz, con el tiempo el VIH puede desarrollar resistencia a estos medicamentos.
El estudio, publicado en línea en ciencia 30 de enero de 2020, descubrió el mecanismo que utiliza el VIH para desarrollar resistencia a este grupo de medicamentos. Aunque los medicamentos normalmente son muy efectivos en la unión y bloqueo de la integrasa, con el tiempo, el virus puede debilitar este vínculo y permitir que su enzima clave funcionede nuevo.
Los investigadores del Instituto Francis Crick en Londres descubrieron esto explorando la estructura de la integrasa de un virus que es muy similar al antepasado del VIH, usando microscopía crioelectrónica. Esta técnica utiliza un potente microscopio que dispara electrones a un congeladomuestra del complejo fármaco-enzima. Al registrar cómo interactúan los electrones con las muestras, los investigadores crearon imágenes detalladas, a un nivel casi átomo por átomo.
"La propiedad inusual de estos medicamentos es que interactúan con los iones metálicos, lo que normalmente les permite crear enlaces muy fuertes con el sitio activo de la enzima viral. Descubrimos que el VIH puede alterar sutilmente el ambiente químico de los metales, y como siusando un control remoto, reduzca la fuerza de la unión al fármaco. Esta es una grieta inesperada en la armadura de los inhibidores de transferencia de hebras ", dice Peter Cherepanov, coautor principal y líder de grupo en el Laboratorio de cromatina y ADN móvil en Crick y profesor deVirología Molecular en el Imperial College de Londres.
"La buena noticia es que finalmente hemos visualizado la estructura precisa del sitio activo de la enzima viral, justo donde se unen los medicamentos. Estos planos informarán el diseño de inhibidores de integrasa más eficaces que podrían mejorar la vida de muchos millones de personasviviendo con el VIH ", dice Alan Engelman, coautor principal del Departamento de Inmunología y Virología del Cáncer en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, EE. UU.
"El debilitamiento de la unión a los medicamentos ocurre debido a un efecto combinado de mutaciones y una pérdida de moléculas de agua clave en el sitio activo. Comprender este mecanismo ayudará a mejorar esta clase de medicamentos en el futuro", comenta Edina Rosta, coautoradel Crick and Reader of Computational Chemistry en Kings College London, cuyo equipo realizó cálculos complejos sobre las estructuras de integrasa.
Daniel Kuritzkes, Jefe de Enfermedades Infecciosas en el Hospital Brigham and Women's y Profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, que no participó directamente en el estudio, agrega: "El trabajo de los laboratorios Cherepanov y Engelman informa de manera importante el mecanismo de resistencia auna clase de medicamentos que ahora se recomiendan como tratamiento de primera línea para el VIH en todo el mundo ".
"Esta investigación es un ejemplo sobresaliente de cómo podemos usar la microscopía crioelectrónica para revelar las complejas relaciones entre los medicamentos y sus objetivos, proporcionando resultados que podrían conducir a un beneficio clínico", explica Peter Rosenthal, director de Biología Estructural deLaboratorio de Células y Virus en el Instituto Francis Crick.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Francis Crick . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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